第2章 药物设计基本原理和方法

1第二章药物设计基本原理和方法BasicPrinciplesofDrugDesign2主要内容：先导化合物的发现先导化合的优化3一、新药开发的两阶段先导化合物的发现（LeadGeneration）先导化合物优化（LeadOptimization）两者相辅相成NCEleaddiscoveryleadoptimization4先导化合物Leadcompound简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物是现代新药研究的出发点5先导化合物LeadcompoundAchemicalstructureorseriesofstructuresthatshowactivityandselectivityinapharmacologicalorbiochemicallyrelevantscreen.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.6二、先导化合物的发现Approachesforleaddiscovery改进和优化已有药物1筛选途径2利用自然界生物资源3合理药物设计47（1）用药物的副作用开发新药（2）通过药物代谢研究得到先导物（3）以现有突破性药物作先导1、改进和优化已有药物FirstStrategy:Improvementofexistingdrugs8（1）用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药9如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2异烟肼Isoniazid异丙烟肼Iproniazid10异丙嗪的镇静作用NSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)11（2）药物代谢研究得到先导物药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物12最经典的例子是磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多息（Prontosil）在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现百浪多息到体内经P-450酶催化还原可生成活性代谢物磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药百浪多息ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物13（3）以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.14“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高是新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的捷径。15Me-toodrug法莫替丁Famotidine1986雷尼替丁Ranitidine1983西咪替丁Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症HNNSHNSNHCH3H3CH2受体拮抗剂类抗溃疡药16二、先导化合物的发现Approachesforleaddiscovery改进和优化已有药物1筛选途径2利用自然界生物资源3合理药物设计4172、筛选SecondStrategy:SystematicScreening广泛筛选Extensivescreening随机筛选RandomScreening中间体筛选Thescreeningofsynthesisintermediates高通量筛选High-throughputscreening虚拟筛选Virtualscreening18Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。虚拟库专利指导设计库类药原则药代性质潜在毒性受体结构19类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准:分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值不超过5。20ADMETADMET(药物的吸收,分配,代谢,排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。A：吸收AbsorptionD：分配DistributionM：代谢MetabolismE：排泄ExcretionT：毒性Toxcity21二、先导化合物的发现Approachesforleaddiscovery改进和优化已有药物1筛选途径2利用自然界生物资源3合理药物设计4223、利用自然界生物资源ThirdStrategy:Exploitationofbiologicalinformation天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛•植物•动物•微生物•海洋生物•矿物23目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。天然生物活性物质的特点•新颖的结构类型（分子多样性）•独特的药理活性•资源有限及地域性差异•有效成分含量很低•大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物24如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到β－优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁卡因（Procaine）。南美洲古柯普鲁卡因（Procaine）天然生物活性物质作为先导物25从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel,Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%，而且水溶性差，以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多西紫杉（Taxotere），水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。多西紫杉（Taxotere）261929年，英国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。27二、先导化合物的发现Approachesforleaddiscovery改进和优化已有药物1筛选途径2利用自然界生物资源3合理药物设计4284、合理药物设计FourthStrategy:Plannedresearchandrationalapproaches以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计。基于机理的药物设计Mechanism-baseddrugdesign基于结构的药物设计Structure-baseddrugdesign29体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。西咪替丁（Cimetidine）Mechanism-baseddrugdesign30Structure-baseddrugdesign血管紧张素转化酶抑制剂ACEIHOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1'S2'羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键31传统药物化学的主要方法:1、烷基链或环结构改造2、生物电子等排3、前药4、软药5、硬药6、孪药三、先导化合物的优化LeadOptimization321、烷基链或环结构改造AlterationsofCompoundwithAlkylorRing同系物引入烯键环结构的改变官能团的改变332、生物电子等排Bioisosteris电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体CNOFNeNaCHNHOHFH－CH2NH2OH2FH2CH3NH3OH3CH4NH4SiPSClArSiHPHSHClHSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH434NCPAs，，，SON药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr-t-Bu二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等价体环类其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR35生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。法莫替丁Famotidine1986雷尼替丁Ranitidine1983西咪替丁Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide肾损