第3章药物代谢动力学(XXXX)

第三章药物代谢动力学pharmacokinetics刘瑞丽E-mail：[e-mail]学习目标掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级消除动力学及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和稳态浓度。药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）：简称药动学，研究药物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢、排泄时体内药物浓度随时间的变化过程及其影响因素。药物从进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物药物的体内过程第一节药代动力学的生物学基础一、药物跨膜转运药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport)。（一）生物膜的结构与功能1.非载体转运特点：药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不需载体、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。不能逆差转运。分为滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。（二）药物转运方式1.滤过（filtration,水性扩散）:小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过2.简单扩散的特点：转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比；顺差转运，不耗能；转运速度与浓度差成正比；转运速度与药物解离度(pKa)有关。无需载体无饱和性无竞争性药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式：解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。简单扩散顺差转运不消耗能量无需载体无饱和性无竞争性简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。现以弱酸性药物为例说明（H-H方程）HAH++A-Ka=-lgKa=-lg=-lg[H+]－lgpKa=pH－lgpH－pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]10pH-pKa=即当pH=pKa时：[A-]=[HA]弱碱性药物则相似10pKa-pH=即[A-][HA][非解离型][解离型][解离型][非解离型][BH+][B]pKa：是指弱酸或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。离子障（iontrapping）：非离子型（分子型）药物极性低，亲脂，可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+例：水杨酸（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？胃液中：101.4－3.4==10-2=1/100血浆中：107.4－3.4==104=10000/1[HA][A-][HA][A-]胃中:酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物易于从胃向血液转运。血中：酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根据10pH–pKa=[A–]/[HA],当尿液为碱性时，pH值大于pKa,[A-]增多，即[解离型]多，重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。简单扩散的规律：1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。简单扩散的规律：3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，有利于弱酸药经肾排泄。（二）载体转运1.主动转运（activetransport)又称逆流转运特点：①逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜；②需载体：细胞膜为转运提供载体；③消耗能量；④具有饱和性、竞争性。主动转运逆差转运消耗能量需要载体具有饱和性具有竞争性2.易化扩散顺差转运不消耗能量需要载体具有饱和性具有竞争性通道蛋白载体蛋白通道蛋白和载体蛋白有什么不同？通道蛋白是一种管状蛋白。打个比方，通道蛋白是过江隧道，载体蛋白是江上的渡船。通道蛋白的运输效率不会受运输物的数量限制，大家跑快点就是了；而载体蛋白会受限制——一次只能运一个。而且，渡船送过河了还要再返回岸才能再装船运送，耗时长。所以，此二者相比，主要区别还在运输效率上。转运方式浓度（电位）差需载体耗能简单扩散滤过易化扩散顺——主动转运被动转运顺——顺+—逆++第二节药物的体内过程吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物RoutesofadministrationOral（po）Intramuscular(im)Intraperitoneal(ip)Intravenous(iv)InhalationIntracerbroventricular(icv)TopicalOralIMInhalationIVIPICV二、药物的吸收吸收：药物自用药部位进入血液循环的过程。不同给药途径药物吸收特点：（一）口服给药（Oralingestion）最常用的给药途径；吸收部位主要在小肠；停留时间长，吸收面积大；毛细血管壁孔道大，血流丰富；pH5～8，对药物解离影响小。药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜毛细血管门静脉肝体循环。某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称首关效应（first-passeffect）。作用部位肠壁门静脉肝脏代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉首关效应(First-passeffect)（二）吸入肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。（三）局部用药完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。（四）舌下给药吸收面积小，但可避免或减少首过消除。（五）注射给药1.静脉给药(Intravenous)：直接将药物注入血管；2.肌肉注射(Intramuscular)：被动扩散＋滤过，吸收快而全；大多水溶性药可滤过；3.皮下注射(subcutaneous)4.腹腔注射(intraperitoneal)5.脑室内给药(icv)注射给药药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。影响注射吸收的因素：1.制剂的溶解度；2.局部组织的血流量。Therelationshipbetweendrugsconcentrationinbloodandsomecharacteristicsofcommonroutesofdrugsadministration三、药物的分布（distribution）药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称分布。一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。影响分布的因素：脂溶性、血流量、毛细血管通透性、血浆蛋结合率、pH值、各种屏障等。（一）器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。（二）血浆蛋白的结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与α1-酸性糖蛋白结合。血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。结合型药物的特点：（1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；（2）暂时失去药理活性；（3）结合是疏松、可逆的；（4）具有饱和性和竞争性。华法林(抗凝血药)：结合99%游离1%华法林＋保泰松:结合98%游离2%出血血浆蛋白（三）组织细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘--甲状腺、氯喹--肝脏、四环素--骨齿。（四）体液的pH值和药物的解离度；（五）体内屏障1.血-脑屏障脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成（五）体内屏障：2.胎盘屏障通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。3.血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药。四、药物的代谢药物在体内化学结构的变化称为药物代谢（metabolism）或生物转化(biotransformation）。主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。（一）药物代谢方式：Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。Ⅱ相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。代谢I相II相药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄（二）药物代谢酶系：药酶：主要是肝微粒体混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP。特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。（三）药物代谢酶的诱导与抑制：1.药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。2.药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。四、排泄（excretion）血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程称排泄。（一）肾脏排泄：肾脏是主要的排泄器官1.肾小球滤过：2.肾小管分泌：3.肾小管重吸收：脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。（三）其他途径的排泄乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。其他：肺、泪液、汗腺等。55LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄和肝肠循环Bileduct（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。（三）其他途径的排泄乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。其他：肺、泪液、汗腺等。经皮肝穿刺胆道引流术第二节药代动力学的数学基础BoundFreeL