第一章微生物制药学概述

一、生物药物的概念一、生物药物的概念11、生物药物：泛指包括生物制品在内的生、生物药物：泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品。的医药品。22、生物技术制药：、生物技术制药：采用现代生物技术人为采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品，叫做生物技术制动物来生产所需的医药品，叫做生物技术制药药。。现代生物技术医药生物技术生物技术诊断家畜生物技术海洋生物技术生物技术疫苗农业生物技术微生物学遗传学细胞生物学化学工程生物化学分子生物学二、二、生物药物概述生物药物概述（一）生物药物的来源（一）生物药物的来源11、定义、定义指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法制造的一类用于防预、治疗和诊科的原理和方法制造的一类用于防预、治疗和诊断的制品。断的制品。22、、原料来源原料来源以天然的生物材料为主，包括人体、动物、植以天然的生物材料为主，包括人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物等。如用免疫法制得物、微生物和各种海洋生物等。如用免疫法制得的动物原料，用基因工程技术制得的微生物或其的动物原料，用基因工程技术制得的微生物或其它细胞原料等。它细胞原料等。（二）生物药物的特性（二）生物药物的特性11、药理学特性、药理学特性（（11）治疗的针对性强，治疗的生理、生化）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠。机制合理，疗效可靠。（（22）药理活性高，）药理活性高，（（33））毒副作用小，营养价值高毒副作用小，营养价值高（（44））生理副作用常有发生。如免疫反应、生理副作用常有发生。如免疫反应、过敏反应等过敏反应等22、在生产、制备中的特殊性、在生产、制备中的特殊性（（11）原料中的有效物质含量低，杂质多且含量高）原料中的有效物质含量低，杂质多且含量高。。提取、纯化工艺复杂。提取、纯化工艺复杂。（（22））稳定性差。稳定性差。如被自身的酶水解等；理化因素的破坏等，如温度、如被自身的酶水解等；理化因素的破坏等，如温度、压力、压力、PHPH、、重金属等。重金属等。（（33））易腐败。易腐败。因此生产过程中对低温、无菌操作要求严格。因此生产过程中对低温、无菌操作要求严格。（（44））注射用药有特殊要求。注射用药有特殊要求。所以对药品制剂的均一性、安全性、稳定性、有效性所以对药品制剂的均一性、安全性、稳定性、有效性等都有严格的要求。等都有严格的要求。33、检验上的特殊性、检验上的特殊性因此生物药物不仅要理化检验指标，更要有生物活性因此生物药物不仅要理化检验指标，更要有生物活性检验指标。检验指标。（（三）、三）、生物药物的分类生物药物的分类11、按药物的化学本质和化学特性来分、按药物的化学本质和化学特性来分（（11）氨基酸及其衍生物类药物）氨基酸及其衍生物类药物（（22）多肽和蛋白质类药物）多肽和蛋白质类药物（（33））酶与辅酶类药物酶与辅酶类药物（（44）核酸及其降解物和衍生物类药物）核酸及其降解物和衍生物类药物（（55））糖类药物糖类药物（（66））脂类药物脂类药物（（77）细胞生长因子类）细胞生长因子类（（88））生物制品类生物制品类22、按原料来源来分、按原料来源来分（（11）人体组织来源的生物药物：）人体组织来源的生物药物：如：人血液制品类、人胎盘制品类、人尿制品类如：人血液制品类、人胎盘制品类、人尿制品类（（22）动物组织来源的生物药物：）动物组织来源的生物药物：如：动物脏器制药如：动物脏器制药（（33）植物组织来源的生物药物）植物组织来源的生物药物::如如如：常山碱、黄莲素、白果酸等如：常山碱、黄莲素、白果酸等（（44）微生物来源的生物药物：）微生物来源的生物药物：如：抗生素、氨基酸、维生素、酶等。如：抗生素、氨基酸、维生素、酶等。（（55））海洋生物来源的药物海洋生物来源的药物如：海藻酸、螺旋藻等如：海藻酸、螺旋藻等33、按生理功能和用途分类、按生理功能和用途分类（（11）治疗药物）治疗药物如：各种抗生素、药用酶类等如：各种抗生素、药用酶类等（（22）预防药物）预防药物如：疫苗、抗菌剂等如：疫苗、抗菌剂等（（33）诊疗药物）诊疗药物如：单克隆抗体、诊断试剂。如：单克隆抗体、诊断试剂。（（44）其它生物医药产品。）其它生物医药产品。如：生化制剂、保健品、化妆品、食品、如：生化制剂、保健品、化妆品、食品、医用材料等。医用材料等。三、微生物药物的概念三、微生物药物的概念微生物药物的定义为：由微生物在其生命微生物药物的定义为：由微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性（或称药理活活动过程中产生的具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物，包括：性）的次级代谢产物及其衍生物，包括：抗生素酶抑制剂免疫调节剂受体拮抗剂抗氧化剂11、微生物是具有潜在治疗效用的新结构化、微生物是具有潜在治疗效用的新结构化合物的无穷源泉合物的无穷源泉（（11））微生物分布广。微生物分布广。（（22））种类多。种类多。（（33）易变异。）易变异。(4(4）微生物的次级代谢产物的多样性和新）微生物的次级代谢产物的多样性和新颖性颖性。。四、寻找微生物药物的基本途径和方法四、寻找微生物药物的基本途径和方法22、涉及主要微生物类型、涉及主要微生物类型几种主要放线菌产生的活性物质数量几种主要放线菌产生的活性物质数量产生菌产生菌活性物质的数目活性物质的数目StreptomycesgriseusStreptomycesgriseus灰色链霉菌灰色链霉菌187187StreptomyceshygroscopicusStreptomyceshygroscopicus吸水链霉菌吸水链霉菌286286StreptomyceslavendulaeStreptomyceslavendulae浅紫灰链霉菌浅紫灰链霉菌129129StreptomycesantibioticusStreptomycesantibioticus抗生链霉菌抗生链霉菌9595StreptomycesfradiaeStreptomycesfradiae弗氏链霉菌弗氏链霉菌7676MicromonosporaMicromonosporasppspp..小单孢菌小单孢菌386386NocardiasppNocardiaspp..诺卡氏菌诺卡氏菌270270不同来源的微生物不同来源的微生物所产生的具有各种结构的活性物质所产生的具有各种结构的活性物质结构分类结构分类化合物数化合物数放线菌放线菌霉菌霉菌灰色链霉灰色链霉菌菌吸水链霉菌吸水链霉菌诺卡氏菌诺卡氏菌曲霉菌，青霉菌曲霉菌，青霉菌核苷酸核苷酸22555522BB--内酯酰胺内酯酰胺类类22887722酮类酮类161633131388肽类肽类1717202012125555糖肽类糖肽类1122222200大环内酯类大环内酯类11117777101044氨基糖苷类氨基糖苷类772222181800安莎类安莎类1155727200聚酯类聚酯类1142425500萜类萜类0000002121其它其它11211280805555190190合计合计170170264264219219282282分子生物学、药理学分子生物学、药理学vv作用靶选择作用靶选择vv筛选方法设计筛选方法设计//实施实施vv高产出筛选系统高产出筛选系统vv活性的鉴定活性的鉴定vv有效性研究有效性研究33、筛选途径及方法、筛选途径及方法微生物学微生物学vv样品的采集（土样）样品的采集（土样）vv各种各样菌种的分离各种各样菌种的分离vv发酵培养以增加代谢发酵培养以增加代谢产物多样化产物多样化vv再次发酵再次发酵化学化学vv活性化合物的鉴别活性化合物的鉴别vv理化属性理化属性//排重排重vv分离分离//纯化纯化vv结构阐明结构阐明主要措施和方法：主要措施和方法：（（11）在整个筛选过程中初筛是非常重要的步骤。意）在整个筛选过程中初筛是非常重要的步骤。意味着体外筛选和体内筛选模型是关键。味着体外筛选和体内筛选模型是关键。（（22）用不同营养和控制条件来寻找新的次级代谢产）用不同营养和控制条件来寻找新的次级代谢产物。特定的条件适合某种代谢物的产生，而改变条物。特定的条件适合某种代谢物的产生，而改变条件又适合另一些代谢产物的合成。件又适合另一些代谢产物的合成。（（33）通过化学改造，将今创造和筛选出比母体在活）通过化学改造，将今创造和筛选出比母体在活力、生物利用度或毒性上或二者、三者兼优的衍生力、生物利用度或毒性上或二者、三者兼优的衍生物。物。(4)(4)重新评估已知的抗生素可以发现新的微生物药重新评估已知的抗生素可以发现新的微生物药物。典型例子：环孢菌素物。典型例子：环孢菌素AA，，它是作为抗真菌药筛它是作为抗真菌药筛选获得的，后来发现它具有免疫调节作用。在临床选获得的，后来发现它具有免疫调节作用。在临床肾移植治疗中是一个强有效的免疫抑制剂。肾移植治疗中是一个强有效的免疫抑制剂。五、当前寻找新微生物药物的热点五、当前寻找新微生物药物的热点11、建立新的筛选模型，寻找非抗生素、建立新的筛选模型，寻找非抗生素类生理活性物质。类生理活性物质。22、利用基因工程技术构建能产生新的、利用基因工程技术构建能产生新的次级代谢产物的基因工程菌。次级代谢产物的基因工程菌。33、扩大微生物来源，寻找新的生理活、扩大微生物来源，寻找新的生理活性物质传统的土壤微生物。性物质传统的土壤微生物。六、当前寻找新微生物药物的热点六、当前寻找新微生物药物的热点11、建立新的筛选模型，寻找非抗生素类生理活性、建立新的筛选模型，寻找非抗生素类生理活性物质。物质。22、利用基因工程技术构建能产生新的次级代谢产、利用基因工程技术构建能产生新的次级代谢产物的基因工程菌。物的基因工程菌。33、扩大微生物来源，寻找新的生理活性物质。、扩大微生物来源，寻找新的生理活性物质。44、应用定向生物合成和突变生物合成的原理来寻、应用定向生物合成和突变生物合成的原理来寻找新的次级代谢产物。找新的次级代谢产物。（（11）根据已知抗生素的生物合成机理，通过改变）根据已知抗生素的生物合成机理，通过改变培养基成分，控制发酵条件，进行定向生物合成来培养基成分，控制发酵条件，进行定向生物合成来寻找新的次级代谢产物。寻找新的次级代谢产物。（（22）通过对已知抗生素产生菌进行诱变处理，使）通过对已知抗生素产生菌进行诱变处理，使一些沉默的基因得以激活而产生新的生理活性物质一些沉默的基因得以激活而产生新的生理活性物质排重数据库的产生排重数据库的产生过过程程适用的信息适用的信息菌株采集菌株采集地理和生态环境地理和生态环境菌株分离菌株分离生长特性、分离条件和形态学生长特性、分离条件和形态学菌株发酵菌株发酵在不同培养基上的生长特性在不同培养基上的生长特性样品制备样品制备粗略估计化合物的极性和酸碱度粗略估计化合物的极性和酸碱度初筛初筛在靶测定体系中的灵敏度、特异性和活性在靶测定体系中的灵敏度、特异性和活性再次发酵再次发酵重现性和稳定性重现性和稳定性扩大生物试验扩大生物试验关于活性、特异性生物和微生物活性的进一步信息关于活性、特异性生物和微生物活性的进一步信息分离和纯化分离和纯化理化性质（如溶解分配系数、理化性质（如溶解分配系数、TLCTLC（（薄板层析）、薄板层析）、HPLCHPLC以及光谱分析等）以及光谱分析等）结构测定结构测定已知或新结构已知或新结构菌种分类菌种分类种的确定种的确定55、对已知的化合物进行化学改造来寻找、对已知的化合物进行化学改造来寻找效果更好的生理活性物质。效果更好的生理活性物质。如：如：（（11）扩大抗菌谱，）扩大抗菌谱，