第一章麻醉药

第一章麻醉药教师：刘晓红化学工程与制药工程教研室2009年冬学习要求1.掌握麻醉药物的作用特点和分类2.从天然产物可卡因经结构简化发现盐酸普鲁卡因的过程，掌握由天然活性物质结构改造发现新药的途径和方法。3.熟悉局部麻醉药物的结构特点及其用途。4.熟悉局部麻醉药物的代谢及对活性的影响。5.掌握普鲁卡因、利多卡因、达克罗宁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途麻醉药据作用部位不同分为全身麻醉药和局部麻醉药两大类。全身麻醉药是作用于中枢神经系统,使其受到可逆性抑制,导致意识、感觉和反射暂时消失,主要是痛觉消失,便于外科手术.局部麻醉药是作用于神经末梢及神经干,可逆性地抑制神经冲动的传导,使局部的感觉(痛觉)消失,不影响意识,进行局麻手术.第一节全身麻醉药一、分类全身麻醉药根据给药途径可分为吸入麻醉药亦称挥发性麻醉药和静脉麻醉药。麻醉药的必备条件:①起效快,停药后迅速清除.②对身体无害,尤其是对心、肝、肾等无毒.③易于控制麻醉的深度和时间.④性质稳定,不易燃、不易爆,储存、运输、使用方便.（一）吸入麻醉药吸入麻醉药是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体,与空气混合后,随呼吸进入肺部,通过肺泡扩散进入血液,再分布到神经组织中而发挥作用.C2H5OC2H5(乙醚):(1842年):具有优良的全身麻醉作用,四个麻醉阶段较明确.缺点:易燃易爆,对呼吸道粘膜有刺激.诱导时间长,苏醒也慢.使用受限制.N2O(氧化亚氮):(1844年):麻醉作用较弱.毒性低,不易燃、不易爆.作辅助用药.脂肪烃类:随碳链增长,麻醉作用增大,但有毒,易燃.引入Cl原子,得CH3CHCl2(氯仿),降低了易燃性,但对肝、肾毒性增大.引入F原子,得氟代烃类,毒性相应减少.临床上有应用价值.临床常用的吸入麻醉药有：氧化亚氮、麻醉乙醚、氟烷、甲氧氟烷，恩氟烷，异氟烷，七氟烷，地氟烷等。氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷等的麻醉作用强于乙醚，且不燃不爆，为临床常用吸入麻醉药。常用的吸入麻醉药：MAC肺气泡最低有效浓度:是指能使50%的成年病人产生麻醉时肺泡中1个大气压下的药物的浓度.表示了麻醉强度.值越小,麻醉作用越强.甲氧氟烷MAC值小,麻醉作用最大.血/气分配系数:血液中的药物浓度与气相中的浓度之比.吸入药之后,药进入肺部,通过肺泡膜进入血液.只有当药物在血液中达到饱和时才有可能进入组织神经.血/气分配系数值较大的药物,在血液中的溶解度大,进入组织产生麻醉所需的时间长,诱导期长.甲氧氟烷血/气分配系数值最大,诱导期最长,苏醒最慢.结构非特异性药物:作用主要取决于药物的物理或物理化学性质.结构特异性药物:作用主要取决于药物的分子结构.（二）静脉麻醉药静脉注射给药,麻醉较快.具有较高的脂溶性,易透过血—脑脊液屏障达到脑组织.不刺激呼吸道.临床使用方便.适用于时间短(几分钟)镇痛要求不高的小手术.全麻的诱导,复合全麻.因是静脉注射给药,麻醉深浅不易控制.临床常用的静脉麻醉药有：硫喷妥钠、海索比妥钠、氯胺酮、羟丁酸钠等。第二节局部麻醉药局部麻醉是病人在意识清醒、但无痛觉的情况下接受外科手术.方法简便,一般没有全麻药的不良反应.普遍用于口腔科、眼科、妇科和外科小手术中.全麻药:通过影响神经膜的物理性状,如膜的流体性质、通透性能等而起作用.局麻药:与神经膜上钠离子通道的特定部位结合后,减少钠离子穿过离子通道,影响膜电位,从而阻断神经冲动的传导.一、局部麻醉药的化学结构类型及常用药物最早的局麻药是从古柯树叶中分离出的一种生物碱，称为可卡因(Cocaine古柯碱)。由于其水溶液不稳定、毒性强等缺点，对其进行结构改造，发展了合成局麻药。局麻药的化学结构类型有：芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯类等。（一）芳酸酯类：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等。1．盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride）化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐合成路线：以对硝基甲苯为原料，经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸，再与β-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水制得硝基卡因，以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因，成盐后即得。性质:（1）稳定性：分子中含有酯键，易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。其水溶液水解速率受温度和pH的影响较大。在pH3～3.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性条件下易水解。结构中有芳伯氨基，其水溶液易被氧化变色，当pH增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。2。盐酸丁卡因（TetracaineHydrochloride）化学名：4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐盐酸丁卡因结构中不含芳伯氨基，无重氮化反应。其水溶液加稀硝酸即显黄色。盐酸丁卡因溶于醋酸钠液中，与硫氰酸铵液混合，可生成白色结晶，水洗、干燥后，熔点约为131°。麻醉作用比普鲁卡因强约10倍，穿透力强，但毒性也较高。（二）酰胺类：利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、罗哌卡因等。盐酸利多卡因(LidocaineHydrochloride)化学名：2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物合成路线：以间二甲苯为原料，经与混酸硝化得2，6-二甲基硝基苯，再以铁粉盐酸还原生成2，6-二甲基苯胺，在冰醋酸中与氯乙酰氯反应生成2，6-二甲基氯代乙酰苯胺，在苯中与过量的二乙胺反应，生成游离的利多卡因，成盐后即得.性质:（1）分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。（2）分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。（3）本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加硫酸铜试液显蓝紫色。利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，且穿透力强。利多卡因也用于治疗心律不齐。2．盐酸布比卡因（BupivacaineHydrochloride）化学名为1-丁基-N(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐。为长效局部麻醉药，麻醉作用比利多卡因强4倍，作用持续时间较长（5h）。（三）氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯类等氨基酮类，氨基酮类如达克罗宁、法立卡因。氨基醚类如：奎尼卡因。氨基甲酸酯类如：地哌冬。二、局部麻醉药的构效关系局部麻醉药结构类型较多，可概括为以下基本结构：I为亲脂性部分，可为芳烃或芳杂环，而以苯环作用最强。苯环上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。II为中间连接部分，X可为O、NH、CH2等，n=2、3时局麻作用好。III为亲水性部分，通常为仲胺或叔胺。好的局麻药，分子的亲脂性与亲水性间应有适当的平衡，即应有一定的脂水分配系数。作业：说明麻醉药分类，各类举出一种有代表性的药物名称？局麻药按化学结构类型分为那几类，每类举出一种药物名称。简述局麻药的构效关系。盐酸普鲁卡因的化学结构与盐酸丁卡因有何不同?写出盐酸普鲁卡因的合成路线。4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐是那个局麻药的化学名？写出其结构式。举出两种临床常用吸入麻醉药，两种临床常用静脉麻醉药。