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第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药主讲：张树平第一节胆碱酯酶胆碱酯酶：真性胆碱酯酶(AChE)突触假性胆碱酯酶(BChE)血浆AChE通过下列三个步骤水解ACh：1、ACh+AChE→复合物2、复合物(裂解)→胆碱+乙酰化AChE3、乙酰化AChE(水解)→乙酸+AChE第二节抗胆碱酯酶药【作用机理】抗胆碱酯酶药+AChE→复合物复合物裂解和水解较慢（或不能裂解与分解）→AChE活性受抑制→ACh增多或堆积→产生拟胆碱作用。药物分类易逆性抗AChE药难逆性抗AChE药CompanyLogo案例7-1：重症肌无力患者、女、46岁。因复视、眼睑下垂、进行性加重2年，易疲乏，肢体无力，晨轻暮重，活动后加重，休息后减轻已有3个月而入院。体格检查：反复闭目致闭目无力，凝视一个方向稍疲劳时出现复视，反复咀嚼感到明显无力，令患者紧握检查者双手时感到渐渐无力，下蹲5次后起立困难。无肌萎缩，浅感觉正常。心肺正常。辅助检查:肌疲劳试验阳性和依酚氯铵试验阳性治疗：甲基强的松龙静脉滴注每天500mg，减量后口服强的松片，同时服用溴吡啶斯的明片60mg/次，4次/日，分别于三餐前和晚间9时服用，各症状基本改善出院。问题：1.重症肌无力的诊断和治疗分别应用依酚氯铵和溴吡斯的明的依据是什么？2.抗胆碱酯酶药用药时有哪些注意事项及禁忌症？一、易逆性的抗胆碱酯酶药常用药物:新斯的明、吡斯的明毒扁豆碱（依色林）依酚氯铵安贝氯铵地美溴铵加兰他敏他克林多奈哌齐（一）易逆性的抗胆碱酯酶药的一般特性【药理作用】1、骨骼肌兴奋：抑制AChE、直接激动NM受体和促ACh释放2、平滑肌兴奋：抑制AChE→ACh↑3、眼睛：缩瞳、眼内压↓、调节痉挛4、心血管：心率减慢、CO↓、大剂量BP↓（外周和中枢的综合作用）5、中枢抗胆碱酯酶作用：他克林多奈哌齐【临床应用】1、重症肌无力（新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵治疗，依酚氯铵诊断）2、肠气胀和尿潴留（新斯的明）3、青光眼（毒扁豆碱、地美溴铵）4、阵发性室上性心动过速5、非去极化性肌松药过量中毒解救（新斯的明、依酚氯铵）6、阿尔茨海默病【体内过程】季铵，脂溶性低，口服吸收少而不规则。在血浆、肝脏代谢，不易透过角膜及血脑屏障。新斯的明【作用机制】新斯的明+AChE→复合物AChE＋二甲胺基甲酸裂解、水解较慢AChE活性降低、ACh增多易逆性抗胆碱酯酶药的作用【药理作用特点】1、对骨骼肌的兴奋作用最强①抑制AChE②直接激动NM受体③促ACh释放2、对胃肠道、膀胱平滑肌的兴奋作用较强3、其他作用弱：心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌等。【不良反应】1、副作用2、过量：似有机磷酸酯中毒【禁忌症】机械性肠梗阻尿路梗阻支气管哮喘吡斯的明1、作用弱、慢、长2、重症肌无力、肠气胀和尿潴留安贝氯铵作用久，治疗重症肌无力依酚氯铵1、作用快、短。（不宜作为治疗药）2、用于重症肌无力诊断和鉴别用量毒扁豆碱(依色林)和地美溴铵（易透过角膜）缩瞳和降低眼内压主要治疗青光眼他克林（1993美国FDA批准）（肝毒性）多奈哌齐，安理申（Donepezil）利凡斯的明（Rivastigmine又名exelon，艾斯能）石杉碱甲美曲磷脂抑制中枢AChE主要用于阿尔茨海默病（皮层下区域，如下橄榄核胆碱能神经元完整性缺陷）改善认知能力、定向能力和记忆能力加兰他敏：主要用于脊髓灰质炎后遗症的二、难逆性的抗胆碱酯酶药敌敌畏、敌百虫、乐果内吸磷、对硫磷、甲拌磷沙林、梭曼、塔崩有机磷酸酯类毒物CompanyLogo案例7-2：患者，男，26岁。口服“敌敌畏”约150ml，20分钟被发现急送入院。体检：患者大汗淋漓，流涎；反复呕吐，呕吐物有特殊蒜臭气味，小便失禁，瞳孔直径1~2mm，对光反射迟钝，呼吸困难，听诊肺部湿罗音；心率快，血压基本正常；四肢及面部肌纤维颤动，语言不清，精神恍惚，烦躁不安，无抽搐。辅助检查：血常规正常。胆碱酯酶活性30%诊断：急性有机磷杀虫剂中毒（重度中毒）治疗：立即用2%碳酸氢钠溶液反复洗胃，同时立即静脉注射阿托品10mg，以后每半小时给阿托品2mg静脉注射。共应用16mg后达阿托品化，改为1mg皮下注射，每四小时一次。碘解磷定1g稀释后静脉注射。2小时后重复给药0.5g以后根据胆碱酯酶检查结果调整剂量问题：1.有机磷中毒的机制、中毒表现和解救原则是什么？2.阿托品和解磷定应用的依据是什么？使用原则。【中毒机制】有机磷+AChE→磷酰化AChE(难以水解)→ACh堆积老化单烷氧基磷酰化AChE中毒症状急性中毒慢性中毒急性中毒表现1、M样症状①腺体分泌增加：流涎、大汗淋漓、肺湿罗音、流泪等②平滑肌兴奋：呼吸困难、肺水肿；恶心、呕吐、腹痛、腹泻；大小便失禁。③眼睛：瞳孔针尖样大小、眼痛、视力模糊④心血管：心率减慢、Bp↓。中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤、粘膜2、N样症状：1）神经节兴奋（NN）：平滑肌、眼睛、腺体似M样症状心血管：心率↑、Bp↑2）骨骼肌(NM)：肌束颤动、肌无力、麻痹。3、中枢神经系统先兴奋（躁动不安、幻觉、谵妄、惊厥）后抑制（头晕、乏力、意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷等）急性中毒分为：轻度中毒:M样症状为主中度中毒:M样+N样症状重度中毒:M样+N样+CNS症状死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍中毒死亡可发生在5min~24h急性中毒后的特殊情况1、迟发性神经损害：部分严重中毒的患者，在中毒症状消失后数周或月余表现的神经损害症状：进行性肢端麻痹（神经轴突脱髓鞘变性，机制不明）2、中间型综合症：在急性中毒症状缓解后发生（通常在中毒后24~96h）突然死亡，死亡前现有颈、上肢肌肉麻痹；或眼睑下垂、面瘫等。慢性中毒表现血中AChE活性持续明显下降临床体征：神经衰弱综合征（头痛、头晕、失眠、乏力视力模糊、记忆力减退、多汗等）偶见肌束颤动及瞳孔缩小。处理：加强劳动保护，避免接触【急性中毒的诊断及防治】1、诊断：毒物接触史、临床症状和AChE活性2、预防：加强管理，采取有效的劳动保护措施，进行安全知识教育。3、治疗原则1)避免继续吸收移出现场清洗皮肤（温水、皂水）洗胃(2%NaHCO3/0.9%NS)注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃2)特效解毒药物：阿托品＋AChE复活药3)对症治疗：维持呼吸，抗惊厥和抗休克①解除M样症状（松弛平滑肌、抑制腺体分泌、扩大瞳孔、加快心率和调节血压）。②较大剂量对抗部分中枢症状和神经节阻滞（对N2-R激动引起肌束颤动和肌无力症状无效）用药原则：尽早、反复、足量（阿托品化）中、重度中毒合用胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药用药原则：尽早、反复、适量、合用阿托品。阿托品第三节胆碱酯酶复活药•胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：•碘解磷定PAM氯解磷定PAM-ClNCHCH3NOH.I-+NCHCH3NOH.Cl-+【解毒机制】1、解磷定+磷酰化AChE→复合物（裂解）→磷酰化解磷定+AChE（游离、恢复活性）2、解磷定+游离有机磷酸酯类→磷酰化解磷定（阻止有机磷酸酯类继续抑制AChE活性）解磷定的作用【临床应用】对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷效果好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效①对骨骼肌作用最明显，能迅速控制肌束颤动、恢复肌力。②对中枢神经系统的中毒症状也有改善③对M样症状影响较小对体内堆积的Ach无直接对抗作用【注意事项】1、及早使用，反复给药。2、应与阿托品合用(不能直接对抗ACh)3、适量严格控制剂量(≯2g或500mg/min)原因：大剂量加重有机磷中毒①抑制AChE②产生神经肌肉接头传导阻滞作用复习题：1、抗胆碱酯酶药的分类2、新斯的明的作用、机理和用途，禁忌症3、有机磷酸酯的毒理、急性中毒的表现、特效解毒药是什么？4、阿托品能解除有机磷中毒的哪些症状？用药原则5、胆碱酯酶复活剂的解毒机理、临床应用及用药原则。