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第八章拟胆碱药和抗胆碱药•概述•第一节拟胆碱药•第二节抗胆碱药概述•胆碱及其受体作用图解：冲动释放胆碱能神经神经末梢乙酰胆碱递质结合毒蕈碱样作用（M受体）胆碱受体烟碱样作用（N受体）•M受体主要位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜N1受体：神经节细胞膜•N受体N2受体：骨骼肌细胞膜M受体兴奋：心脏抑制；血管扩张；平滑肌（胃、肠、支气管）收缩；瞳孔缩小；汗腺分泌N1受体兴奋：植物神经节兴奋，肾上N受体兴奋腺释放肾上腺素N2受体兴奋：骨骼肌收缩※乙酰胆碱（ACh)是体内的神经递质，对M、N受体均有激动作用。第一节拟胆碱药一、直接作用于胆碱受体二、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)三、有机磷酸酯的抗胆碱酶作用和胆碱酶复能药定义：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物直接作用于胆碱受体的拟胆碱药按作用机制分（胆碱受体激动剂）作用于胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药（胆碱酯酶抑制剂）分类：1.完全拟胆碱药2.毒蕈碱样作用拟胆碱药一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药•1.完全拟胆碱药(完全胆碱受体激动剂)既作用于M受体又用于N受体1.※卡巴胆碱（氯化氨甲酰胆碱）（M、N样）-+ClNMe3OOH2NACh氨甲酰基-+ClNMe3OOMe碳亲电性↓稳定性↑•槟榔碱活性强于氯化氨甲酰胆碱，但毒副作用大2.毒蕈碱样作用拟胆碱药M受体激动剂※毛果芸香碱（硝酸匹鲁卡品）结构P179治疗青光眼（M样）※氯醋甲胆碱毒蕈碱以上四种毒蕈碱样作用拟胆碱药都为M受体激动剂兴奋：治疗老年性痴呆M1:大脑皮层拮抗：消化道溃疡M受体激动M2:心脏兴奋：（治疗冠心病）拮抗：心率失常M3:兴奋可使平滑肌痉挛，治疗术后腹气胀，尿潴留※氯贝胆碱3.拟胆碱药构效关系（1）酯基：CH3-C-、CH3CH2-C-、CH3（CH2）2-C-活性大大下降（2）亚乙基：在α-C（β-C）上任何一位置，特别β-C引入-CH3会使活性升高，且不易水解；α-C引入-CH3拟烟碱作用升高，β-C引入-CH3会形成手性碳，S构型活性大R构型活性数倍（3）季铵结构：N可被As、硒、S取代-CH3变成-（CH2）2R活性还保持，但变为-CH3R2或R3活性将消失；（4）五原子原则：氮原子与端-C原子应相隔三个碳原子为宜。CH3COOCH2CH2N(CH3)3Cl-+二、乙酰胆碱酶抑制剂(AchEI)㈠、乙酰胆碱水解机制（AchE)乙酰化胆碱酯酶(无活性）胆碱CH3COOCH2CH2N(CH3)3++H3CCOSerAChEOHOCH2CH2N(CH3)3+OHSerAChECH3COSerAChEOHOCH2CH2N(CH3)3++AchE-Ser-OH+CH3COOH丝氨酸㈡、可逆性乙酰胆碱酶抑制剂1、药物的发展毒扁豆碱（依色林）CH3NHCOOCH3CH3CH3NN水解-+CH3CH3CH3HONNOCH3NHC无效，毒性大溴吡斯的明CH3CH3NOOCBr-CH3N+毒性↓，用药后起效慢3-4min，作用时间长3-6h，副作用较溴新斯的明小依酚溴铵（艾的酚，腾喜龙）+-CH3CH3CH2CH3NHOBr季铵阳离子为基本部分安贝氯铵（酶抑宁，酶斯的明）以上两种主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，临床用于重症肌无力，腹气胀三、有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药㈠、有机磷化合物与AchE的作用是不可逆的，胆碱酯酶抑制剂AchE-Ser-O-P-OROOR'膦酰化乙酰胆碱酯酶难水解，易“老化”AchE-Ser-O-P-OOO--更难水解复能过程：p186强亲核性肟基㈡、胆碱酯酶复能药碘（氯)解磷定(2-PAM)属2-吡啶甲醛肟季铵盐NCH3ON+反式有效+NCH3CH=NOHxx=IX=Cl.双复磷P186第二节抗胆碱药胆碱受体拮抗剂作用–阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗–胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态（一）颠茄类生物碱阿托品Atropine（莨菪碱）选择性M受体阻断剂Atropine的结构改造产物一、M受体阻断剂甲溴阿托品（胃疡平）OON+OHBr-CH3无中枢副作用东莨菪碱：M1受体阻断剂,具有中枢抑制作用,用于麻醉前给药,眩晕病\精神病\震颤麻痹\燥狂症等甲溴东莨菪碱和丁溴东莨菪碱:无中枢抑制,前者用于溃疡和胃肠道痉挛,后者除有解痉作用外,还可用胃肠道内窥镜检查术前用药樟栁碱:解痉作用与山莨菪碱相似,有明显的有机磷农药中毒解毒作用氢溴酸山莨菪碱:药理作用与阿托品相似1.叔胺类亲酯性高，为中枢性抗胆碱药,用于治疗帕金森症引起的震颤,肌肉强直和运动功能障碍※盐酸苯海索OHCCH2CH2HCIN二、合成抗胆碱药①二环丙醇胺类临床用于治疗震颤麻痹及其综合症,也可用于斜颈\颜面痉挛贝那替秦(胃复康):解痉作用,用于胃酸过多,胃\十二指肠溃疡②取代苯乙酸酯类哌仑西平:选择性M受体阻断药,治疗溃疡,具有H2受体拮抗作用,副作用小2.季胺类亲酯性弱，中枢作用弱，外周作用强格隆溴铵（胃长平）:节后抗胆碱药,适用于胃及十二指肠溃疡,慢性胃炎,胃酸分泌过多及痉挛溴丙胺太林（普鲁本辛）:适用于胃及十二指肠溃疡,胃炎,幽门痉挛等溴甲胺太林和奥芬溴铵