第七章新药研发

第七章新药的研发（理论和方法）一、新药的研究开发是一个系统工程新药研发过程是一个非常复杂的过程。现代药物的开发是大军团作战，需要众多不同领域学科的专家（如生理学家、生物化学家、分子生物学家、有机化学家、毒物学家、药理学家、计算机专家和医生等）的通力合作。NewDrugResearchandDevelopment新药研究药品有效性药品安全性多种生物医学研究技能人的健康质量管理规范特殊商品独创性有竞争力R&D风险大费时多耗资巨化学机械设备医药材料生物新药研究开发的系统工程（一）.新药研发的一般流程以FDA为例：（美）食品及药物管理局（FoodandDrugAdministration）第一：研究人体的生理功能，研究疾病发病的病理过程，寻找可能有药效的化合物，做为新药的候选；第二：在试管和离体细胞上考察这种化合物的效果，有效的话进入下一步；第三：动物实验。需要两种或多种动物身上做实验。除了考察药物治疗效果，还要评估药物毒性，即多少用量是安全的。有的时候药有效也有毒，有时药没毒但是他的代谢产物有毒。如果在动物实验证明有效，且毒性小的话，可以进入下一步；第四：人体实验，分成1，2，3期。1期人体实验，短期小规模，20到100人，检查药物对人体有无急性毒副作用；2期人体实验，中期中规模，100到300人，考察新药是否有疗效；3期人体实验，长期大规模，1000到3000人，确认安全性、疗效，用药量。新药研发分为四个阶段：发现和甄别、临床前研究、临床研究、新药申报及后续工作。发现和甄别包括基础研究和应用研究，发现和筛选药物来源。临床前研究包括为了确定药物安全性和有效性所作的实验和动物试验及其准备工作，并进行临床申报。临床研究包括I、II.II期临床试验及其准备工作。新药申报及后续工作包括新药申报，以及由于SFDA（国家食品药品监督管理局）对新药申报进行复查所要求做的额外工作。（二）、新药研究开发的基本概念1、药品(pharmaceuticalproduct):指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。2、新药(Newdrug):指(我国)未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。3、新药分类：中药chineseherbalmedicinetraditionalChinesemedicine（TCM）化学药品chemicalpharmacon生物制品biotechproducts（三）、中药新药的分类第一类：1、中药材的人工制成品：根据该药材的特性和主要组分用人工方法制成的产品。人工牛黄、麝香2、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品标准的中药材。含新的菌类药材。3、中药材中提取的有效成分及其制剂：指提取的单一化学成分（纯度在90%以上），须按中医理论知道临床用药。4、复方中提取的有效成分。第二类：1、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单方或复方。2、中药材新的药用部位及其制剂：药用部位指历代本草有记载。3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。有效部位指提取的非单一化学成分。总黄酮、总生物碱。4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。5、复方中提取的有效位群。第三类：1、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制剂。其处方中的组分均应符合法定标准。2、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。3、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。第四类：1、改变剂型或改变给药途径的制剂。2、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。第五类：增加新主治病症的药品。（四）、|生物制品第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品。第三类：1、疗效以生物制品为主的新复方制剂。2、工艺重大改革后的生物制品。第四类；1、国外药典或规程已收载的生物制品。2、已在我国批准进口注册的生物制品。第五类：增加适应症的生物制品。二、临床前研究与IND任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。这一阶段国外统称为Investigationalnewdrug,IND.这一阶段的研究工作按GLP标准主要在实验室内进行。1、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究。2、临床前药理学与毒理学评价任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。目的：是保证临床用药的安全有效。一般毒性试验(1)急性毒性试验：动物一次经口接受单剂量或24h内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。(2)重复给药毒性试验（长期毒性试验）：血液学、生化学、组织学，解剖、电子显微镜等。特殊毒性试验(1)遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。(2)生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。交配前--①--怀孕-②---着床--③--硬腭闭合--4--怀孕末期--5--出生----断奶-6--性成熟。(3)致癌毒性试验药物依赖性试验addiction:toleranceanddependence毒物代谢动力学试验三、新药药理研究的基本内容与要求1、药效学研究意义基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切是新药治病救人的首要条件。新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验）和临床部分重要性和局限性：A.发现研制新药及对药物进行再评价；B.为新药的临床研究奠定基础；C.补充临床研究的不足；D.揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究；E.药效学研究的局限性2、药效学研究的基本内容（1）试验设计：根据与原则、设计方案（2）试验方法：体外实验和体内实验（3）药效学实验的动物模型（4）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、客观性、指标的量化（定性，半定量，定量）（5）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和健康、实验设施、年龄、性别（6）对受试药物的要求处方固定、制备工艺、药品质量标准基本稳定、给药途径（7）药效学实验的剂量：临床等效剂量、剂量的设置不同动物的剂量换算，动物体型系数及其标准体重引入公式，通过查表，估算出不同动物间和动物与人体间的等效剂量。（8）给药途径和方法给药容量、不同剂量的体现、给药方式（9）药效学研究的对照A.正常（空白）对照、B.模型对照、C.标准阳性药物对照、D.治疗措施对照。3、一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。A、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿势、步态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体位变化等。B、心血管系统：给药后动物心率、血压、心电图的变化C、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。4、复方药理学研究：通过实验确定复方组成的依据及其合理性，明确复方组成药物在药效作用上的相互关系。5、药代动力学研究（吸收、分布及排泄动力学）（1）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内用三种剂量做药物浓度-时间曲线。明确是否有线性关系。（2）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率常数、Cmax血峰浓度、Tmax峰时间、清除率、t1/2等参数。（3）测定血浆蛋白结合率；（4）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的分布。（5）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。（6）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写明标记部位。应结合层析等方法证明所测定的化合物是原型药物或代谢产物。四、临床研究与NDA主要任务：A、按照GCP的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。B、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为Newdrugapplication,NDA.新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。1、Ⅰ期（phaseⅠ）:初步临床药理学及人体安全评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学（pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据。2、Ⅱ期（phaseⅡ）：是随机法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。3、Ⅲ期（phaseⅢ）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。4、Ⅳ期（phaseⅣ）：是新药上市后监测。注意罕见不良反应。五、临床研究的基本条件1、选择合格的临床试验单位和研究人员；2、建立各单位的伦理委员会(ethicscommittee);3、试验前获得病人的知情同意书(informedconsent);4、制定符合GCP要求的临床试验方案(protocol)；5、建立标准化的Standardoperatingprocedure,SOP;6、进行正确的数据处理与统计分析7、建立临床试验质控监督体系。六、新药的申报与审批1、新药的申报：完成Ⅲ期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给“新药证书”；持有“药品生产企业许可证”，并符合GMP要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。2、程序审评：一类新药。3、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产，试生产期为2年。其他各类新药一般批准为正式生产。4、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、改变包装等。5、新药保护：一类新药12年，二、三类为8年，四、五类为6年。七、怎样进行新药研发（1）确定研究计划要综合考虑医疗、市场的评估，文献状况，专利的检查，结构的选择，合成的前景等因素。（2）准备化合物文献研究，合成或分离，结构鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。以上两个环节需占用1~2年的时间，需准备6000~8000个化合物供筛选。（3)药理筛选（4）化学实验活性成分的分析。（5）临床前Ⅰ期（PreclinicalⅠ)进一步药理研究包括毒性（2种动物）及活性成分的稳定性。（6）临床前Ⅱ期（PreclinicalⅡ）进一步药理研究包括亚急性毒性（2种动物）、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收和排泄、剂型的研究与开发、包装与保存期的研究。以上几个环节占用2~3年的时间，化合物分别剩下大约20个18个和12个。（7）Ⅰ期临床（ClinicalⅠ)包括亚急性毒性（不同种动物），畸胎学实验，药物动力学和动物体内的吸收、分布、代谢、排泄;药物的分析检定，保存期，临床样品的准备；进行Ⅰ期临床试验。（8）Ⅱ期临床（ClinicalⅡ）包括计划并开始慢性毒性试验，致癌性和对生殖与后代的影响，药物动力学（不同种动物）；药物的分析检定，保存期，临床样品的准备；进行Ⅱ期临床试验。（9）Ⅲ期临床（ClinicalⅢ）进一步的动物药理实验并完成和提供文件；完成亚急性毒性试验；致癌性和对生殖与后代的影响；完成并提供药物动力学文件；提供分析总结文件；完成制剂的开发和生产方法的开发；进行Ⅲ期临床试验。约3~5年，化合物递减为4~5、2~3、1~2个。（10）注册申请上市经政府药政部门批准后提供治疗应用。约需2~3年。（11）售后检测（Post-marketingsurveillance)根据情况进行药理试验、毒性试验、特殊实验和药物动力学试验；对副作用的报告进行收集、评价和鉴别；对药品生产进行质量控制，制剂的生产和包装。可见，一个新药的问世要提供6000~8000个化学物质，经历9~13年的时间，耗资约1---3亿美元。（一）、先导化合物的寻找1.筛选模型的确定（1）动物细胞和组织建立的模型（2）酶抑制剂的模型（3）受体拮抗剂的模型2.先导化合物的来源（1）化学库或天然产物中（微生物、植物、动物、人、海洋生物）