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1第七章胆碱受体阻断药【目的要求】1.掌握胆碱受体阻断药的作用特点和药物分类；2.掌握阿托品的药理作用、临床应用和不良反应；3.掌握骨骼肌松弛药的分类和作用机制；4.熟悉托品类生物碱及合成代用品；熟悉琥珀胆碱和筒箭毒碱的作用特点。【教学内容】胆碱受体阻断药按其对M和N受体选择性的不同，可分为：M胆碱受体阻断药；N1、N2胆碱受体阻断药按用途不同可分为：平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药，中枢性抗胆碱药。第一节M胆碱受体阻断药一、托品类生物碱非选择性M受体阻断药，对M受体亚型均有作用。包括阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱等。1．阿托品来源与化学是从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提出。也可人工合成，溶于水。阿托品为左旋莨菪碱和右旋莨菪碱的混合物（消旋莨菪碱），天然为左旋莨菪碱。东莨菪碱是左旋品，左旋体较其右旋体作用强。口服易吸收，可分布全身，t1/2为2小时，经肝肾消除。药理作用作用广泛，各器官的敏感性不同，随剂量增加依次出现下列作用：腺体分泌下降，瞳孔扩大，调节麻痹，膀胱和胃肠平滑肌兴奋性下降，心率上升，中毒剂量出现中枢作用。（1）抑制腺体分泌对唾液腺和汗腺最敏感。治疗量（0.3-0.5mg）口干、皮肤干燥——唾液腺、汗腺泪腺、呼吸道分泌物大为减少较大剂量减少胃液分泌（无机盐，消化酶）胃酸影响较小（因胃酸还受胃泌素调节）（2）对眼的作用①扩瞳M1阻断瞳孔括约肌松弛②升高眼压瞳孔扩大，虹膜退向边缘，前房角变窄，房水回流受阻，眼压上升③调节麻痹睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变扁，曲光度变小，视近物模糊（3）解除内脏平滑肌痉挛对胆碱能神经所支配的内脏平滑肌均有松弛作用（胃肠道平滑肌、胃幽门括2约肌、输尿管、膀胱逼尿肌）；对支气管、子宫平滑肌的痉挛缓解作用弱；对正常活动的平滑肌影响较小。（4）心脏治疗量（0.5mg）阻断副交感节后纤维突触前膜M1受体，阻断了M1受体的抑制Ach释放的作用，间接增加Ach释放—心率↓较大剂量（1－2mg）阻断窦房结M2受体，阻断迷走神经对心脏的抑制—心率↑心率加快的程度青壮年（迷走N张力上升）加快明显幼儿老人（迷走N张力下降）加快不明显（5）血管与血压治疗量对血管与血压无显著影响。大剂量扩张皮肤血管（皮肤潮红温热），解除小血管痉挛。更大剂量（2－5mg）改善微循环，增加组织血流量。机制不明可能是阿托品升高体温的代偿性散热反应也可能是阿托品的直接扩张血管作用（6）中枢神经系统较大剂量（1－2mg）—轻度兴奋延髓和大脑：呼吸兴奋、焦虑不安、多语、谵忘中毒剂量（＞10mg）定向障碍、昏迷、运动失调、幻觉、惊厥、呼吸麻痹体内过程本品口服吸收迅速，全身分布，可通过血脑屏障，胎盘屏障，部分经酶水解，部分原形经肾排出。临床应用1、解除平滑肌痉挛胃肠痉挛性绞痛――效果最好膀胱刺激症状――效果次之缓解内脏绞痛胆绞痛，肾绞痛――效果差（常与吗啡类合用）遗尿症――松驰膀胱逼尿肌2、抑制腺体分泌①全麻前给药，防止并发症（分泌物阻塞，吸收性肺炎）②治疗严重的盗汗，流涎症3、眼科①治疗虹膜睫状体炎，使发炎组织松弛利于炎症消退，防止粘连。②检查眼底（因作用持久，现已被后马托品溶液取代）③验光：使睫状肌调节麻痹，晶状体固定，以便正确检验屈光度（现也已少用）4、抗慢性心律失常快性心律失常用抗心律失常药①治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。②治疗因窦房结功能低下出现的室性异位节律，但应谨慎调节用量，过大则引起心律↑,耗氧量上升导致室颤。5、抗休克（感染性休克）大剂量阿托品——解除血管痉挛，扩张外周血管，改善微循环，（对休克伴有心率迅速或高烧者，不用阿托品）休克是多种原因引起的血容量减少，心脏功能低下或血管床的扩3大，导致有效循环血量减少，血流动力学因而引起一系列的异常改变，引起微循环的障碍导致组织血液灌注不足，表现为皮肤苍白、发冷、出汗、BP↓、脉细速、口渴、软弱无力等。阿托品对微血管痉挛期休克疗效好，同时应补充血容量。6、解救有机磷酸酯类中毒解救有机磷酸酯类中毒见作用于胆碱酯酶药。对于误食神经毒型毒蕈如捕蝇蕈所引起的中毒，阿托品具有显著的解毒作用，故当首选。不良反应及中毒1、治疗量时即可见口干，视力模糊，心悸，皮肤干燥，潮红2、中毒过量时，除上述症状加重外，可出现中枢兴奋症状（烦躁不安，呼吸加快加深，谵忘，幻觉，惊厥），严重时刻由兴奋转为抑制（昏迷，呼吸麻痹）3、阿托品最低致死量成人80-130mg,儿童10mg中毒时的解救：1、清除药物：0.02%高锰酸钾洗胃、MgSQ4导泻2、解救药物：中枢样症状——地西泮、巴比妥/水合氯醛M样症状——新期的明/毛果芸香碱（有机磷中毒时的阿托品过量，不易使用新斯的明，防止有机磷中毒加重）3、吸氧/人工呼吸禁忌症1、青光眼2、前列腺肥大（可加重排尿困难）3、心动迅速2、山莨菪碱是我国1965年从山莨菪中分离出的一种生物碱，也称654，人工合成的称为654－2。作用特点作用与阿托品相似、稍弱、毒性和副作用低，安全。1、有较强的，选择性较高的解痉作用。解除小血管痉挛，改善微循环。也用于内脏平滑肌绞痛。2、抑制腺体分泌，散瞳作用弱。3、不易透过血脑屏障，中枢作用弱。临床应用1、感染性休克。2、内脏平滑肌绞痛。青光眼禁用3、东莨菪碱来源于曼陀罗的花，也称洋金花，有止痛、平喘功能，也为中药全身麻醉的主药，东莨菪碱是洋金花的主要生物碱，基本作用与阿托品相似。作用特点1、外周作用与阿托品比较对腺体，眼作用较强对心血管作用较弱2、中枢作用4有较强的中枢神经抑制作用，对呼吸中枢有兴奋作用。小剂量：镇静较大剂量：催眠个别人出现不安，激动等类似阿托品的兴奋症状。3、预防晕动病，止吐（与苯海拉明合用可增加疗效）乘车前半小时服用。大脑皮层抑制前庭神经胃肠蠕动4、抗震颤麻痹症（帕金森病：纹状体内DA下降表现为运动徐缓，肌强直）拮抗中枢NS的Ach作用。临床应用1、麻醉前给药（较阿托品优）兴奋呼吸中枢本品可抑制腺体分泌镇静2、抗晕动病（也可用于妊娠呕吐放射病呕吐）3、抗震颤麻痹症（帕金森氏病）能减轻强直与震颤，该作用与中枢性抗胆碱有关5、抗休克禁忌症同阿托品二阿托品的合成代用品对阿托品的化学结构进行改造得到，提高选择性、降低不良反应。分为合成扩瞳药和解痉药。1后马托品人工合成品作用特点1、散瞳，调节麻痹作用＜阿托品（作用弱而短）视近物不清2、无抑制腺体作用临床应用1、眼底检查，验光（阿托品作用维持7－10日，本品维持1－2日）2丙胺太林（普鲁本辛）对胃肠道M受体选择性高（解痉，抑制胃液分泌作用强而久）1、脂溶性低，不易透过血脑屏障，无中枢作用。2、副作用多（口干、视力模糊、排尿困难、便秘、头痛、心悸）不严重，中毒量可致神经肌肉传递阻断引起呼吸麻痹。临床应用1、胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛，胆道运动障碍，结肠痉挛。2、胃肠痉挛3、妊娠呕吐3苯纳嗪（胃复康）作用特点1、解痉作用明显2、抑制胃液分泌3、安定作用临床应用适用于兼有焦虑症的溃疡病，胃酸过多，肠蠕动亢进，膀胱刺激症的患者副作用主要有口干、头晕、恶心、感觉迟钝等三选择性M受体亚型阻断药哌仑西平选择性阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，不进入中枢，无中枢替仑西平兴奋作用，副作用较阿托品少5第二节N1胆碱受体阻断药——神经节阻断药代表药物：美加明、阿方那特，对交感神经节和副交感神经节均有阻断，取决于哪种神经的支配占优势。动脉血管扩张，外周阻力下降静脉血管扩张，回心血量下降血压交感神经心肌收缩力下降，搏击量下降神经节N1阻断胃肠道平滑肌松弛便秘副交感神经膀胱平滑肌松弛尿潴留眼平滑肌松弛扩瞳腺体抑制口干临床应用1、高血压急症（降压快、强）现因作用广泛，已少用2、麻醉辅助药（控制性降压）第三节N2胆碱受体阻断药——骨骼肌松弛药选择性的与骨骼肌运动终板后膜上的N2胆碱受体结合，阻断神经冲动向骨骼肌的正常传递。一、去极化型肌松药本类药作用特点：1、与N2结合产生与Ach相似但较持久的除极化作用，使其失去电兴奋性导致肌松。（机制）2、常先出现短暂的肌束颤动。3、抗胆碱酯酶药不能拮抗本类药的肌松作用，却反能加强。过量时不可用新斯的明解毒。4、连续用药有快速耐受性（大量反复用后可使N2脱敏而呈可兴奋状，与肌松作用的2个时相有关）5、治疗量时无神经节N1阻断作用。琥珀胆碱药理作用静脉注射20s出现震颤，短时间后，在1min内出现肌松。5min肌松消失；眉际，上眼睑小肌肉肩胛胸大肌腹肌上下肢体内过程和作用机制琥珀胆碱假性胆碱酯酶琥珀酸＋胆碱，1分钟内90%被水解。新斯的明抑制假性胆碱酯酶而加强和延长本品作用。临床应用短时的肌松作用：气管内插管，气管镜、食道镜（静脉注射作用快而短）因对本品个体差异大，须按反应控制滴速，以达到满意的肌松程度。不良反应：1、窒息：可引起强烈的窒息感，故清醒患者禁用。过量可致呼吸麻痹。2、肌束颤动：会损伤肌梭，可引起肌肉酸痛，患者手术后3～5天后自愈。3、特殊体质：遗传性血浆胆碱酯酶活性低和有机磷酸酯类中毒者高度敏感，易中毒（反应表现为恶心高热，体温升至42摄氏度以上，若发现不及时，抢救不当，死亡率极高。）4、血钾升高：持久除极化、钾离子释出，血钾升高，故在烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、脑血管意外患者（一般血钾已较高）禁用本品。以免产生高血钾症心跳骤停。静息电位，外正内负，膜内高钾，膜外高钠。去极化时，钾离子外流，膜内电位升高5、有些氨基甙类抗生素，多肽类抗生素大剂量时，也有肌松作用，与本品合用，易致呼吸麻痹。6、严重肝功能不全，营养不良和电解质紊乱患者慎用。6二、非去极化型肌松药作用特点：竞争性肌松药，与Ach竞争神经肌肉接头的N2受体，不产生动作电位。1、与运动终极膜上N2受体结合，竞争性阻断Ach的除极化作用，使骨骼肌松驰。（机制）2、同类阻断药之间有相加作用。3、吸入性全麻药（乙醚合用时剂量减半）和氨基甙类（链霉素）能加强和延长此类药肌松作用。4、与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量时可用新斯的明解救。5、有神经节阻断作用，使血压下降。筒箭毒碱药理作用1、肌松作用：眼，面部小肌群，颈部，四肢，躯干，肋间肌，膈肌停药后肌松恢复顺序与上相反。加大剂量，膈肌麻痹，呼吸停止而死亡2、神经节阻断作用和促进组胺释放作用，故可使BP下降，心率下降，支气管痉挛，禁用于重症肌无力，支气管哮喘等。作用特点1、口服难吸收，静脉注射起效快（3－4min）,维持时间短（20-40min）2、10岁以下儿童对此高敏反应多，用量难以调节，不宜用于儿童。3、大部分量原形肾排出，肾功能不全者，作用时间延长，应慎用。4、剂量过大可因呼吸麻痹而死亡。临床应用全身麻醉的辅助用药。对于中毒引起的呼吸麻痹，可用胆碱酯酶抑制剂筒箭毒碱对抗。