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第七章药物中间体7.1概述•药物是人类用以同疾病作斗争的一大类武器，亦即用以预防、治疗和诊断疾病的物质。•目前，临床用药物主要有五大来源，即发酵法、化学合成法、生化法、动物脏器及植物提取法。•药物中间体专门用以生产药品的关键原料。医药工业原料药生产制剂加工天然提取药物生物合成药物化学合成药物天然药物化学药物按用途分•抗肿瘤药•抗生素•解热镇痛药•非甾体抗炎药•消化系统药•循环系统药•神经系统药•化学治疗药•激素•维生素7.2抗生素类药物中间体•某些微生物的代谢产物，对病原微生物有杀灭、抑制作用。7.2.1青霉素类药物中间体•青霉素是抗菌素的一种，是从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种用于治疗人类疾病的抗生素。青霉素的发现者：英国细菌学家弗莱明。1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和澳大利亚病理学家霍华德.弗罗莱对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗莱负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗莱于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。R1=阿莫西林青霉素结构通式天然的青霉素共有七种，分子都含有β-内酰胺结构。其中以苄基青霉素（青霉素G）效果较好，其钠或钾盐为治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物，但青霉素G性质不稳定，易受亲电或亲核试剂进攻引起水解或分子重排，故青霉素G不能口服，只供注射用。青霉素可人工合成，用化学方法改造其部分结构，能制取一些新型衍生物，如青霉素V是利用青霉素G的同一菌种，发酵时加入N-苯氧基乙酰胺作前体生物合成制得。其药效与青霉素类同，但在酸中稳定，故可供口服。用人工方法制造的青霉素具有毒性低、疗效高等优点。1.6-氨基青霉烷酸（6-APA）•白色或微黄色晶体合成法：青霉素发酵液、酶裂解或化学裂解。由6-APA制备半合成青霉素方法：（1）酰氯法（2）酸酐法（3）DCC法（4）固相酶法2.苯乙酸•无色片状晶体合成法：•由氯化苄氰化后水解得到;•由氯化苄羰基化制。3.5-甲基-3-苯基异噁唑及其衍生物PhCH2Cl+CO+NaOHPhCH2COONa阚志强，赵美法.亟待发展的苯乙酸.中国氯碱.2004，87.2.2头孢类抗生素医药中间体•头孢菌素是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。同青霉素一样，含有β-内酰胺结构。常用的约有30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四、五代。RR’先锋霉素IV（头孢氨苄）第一代头孢菌素头孢噻吩(先锋霉素I)：主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及一些革兰氏阴性杆菌引起的感染。头孢噻啶(先锋霉素Ⅱ)：对肾脏有毒性作用，易出现蛋白尿、管型及尿素氮增高。头孢立新(先锋霉素IV)：抗菌作用较弱，现已少用。头孢唑啉(先锋霉素V)：对革兰氏阳性菌的作用同头孢噻啶相似，对大肠杆菌、奇异变形杆菌作用较强，对伤寒杆菌、流感杆菌、产气杆菌及吲哚阳性变形性菌等感染也有效。第二代头孢菌素•第二代头孢菌素在总体上对一些革兰阴性杆菌的作用强于第一代，但对绿脓杆菌所致的尿路感染无效。有以下几种药物：头孢羟唑：对变形杆菌、肠道杆菌、枸橼酸杆菌以及耐药性金黄色葡萄球菌作用良好头孢甲氧噻吩：对厌氧菌作用良好，主要用于尿路感染和败血症。头孢呋肟：适用于尿路感染。头孢噻四唑：对革兰氏阳性菌和阴性菌都有抗菌作用，对青霉素酶稳定。第三代头孢菌素•第三代头孢菌素抗菌谱广，对革兰氏阴性菌的作用较第一、二代头孢菌素强，部分头孢菌素还具有抗绿脓杆菌的作用，但价格昂贵，对革兰阳性球菌的作用并不强于第一、二代头孢菌素，因此，多用于治疗严重的需氧性阴性杆菌的感染。•头孢氨噻肟：本品作用较其他头孢菌素强，但对于肾功能损害者应减量。头孢哌酮(先锋必素)：本品是肾衰时唯一不需要调整剂量的头孢素，血浓度高，对肾盂肾炎疗效较好。且有抗绿脓杆菌作用。•头孢三嗪噻肟(菌必治)：本品广谱长效，对β-内酰胺酶稳定，为治疗淋病的首选药，氧杂头霉素(羟羧氧酰胺菌素)：该药对多数产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌，包括耐氨基甙类以及耐头孢类菌均有抗菌作用，且该药主要以原型由肾排出，故尤宜用于尿路感染的治疗。•头孢噻甲羧肟：该药对多种β-内酰胺酶有抵抗力，对革兰氏阳性和阴性菌有效，且本药为第三代头孢菌素中最强有力的抗绿脓杆菌剂。多用于急性肾盂肾炎的治疗。1.7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）•白色晶体。合成法：（1）头孢菌素C在NOCl/HCOOH中酯化，再水解而得。（2）头孢菌素C钠用氯化三甲基硅酯化，再氯化、醚化、水解而得。（3）酶降解。（4）青霉素扩环法。2.7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）合成法青霉素扩环法。7.2.3β-内酰胺酶抑制剂1.舒巴坦2.克拉维酸7.3解热镇痛药用中间体•解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，且多数还有消炎、抗风湿作用的药物。•解热作用：解热镇痛药能使发热病人体温降至正常，但对正常人体温则无明显影响。•镇痛作用：有中等的程度的镇痛作用，对一些慢性钝痛，均有良效且久用无耐受性和成瘾性，其毒性亦低，因此应用广泛。•作用机制：作用于丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。最近发现许多解热镇痛药，在治疗剂量的浓度下，即能抑制体内前列腺素的生物合成，并认为其解热、镇痛和消炎抗风湿作用，主要就是由于抑制前列腺素的生物合成所致。•消炎抗风湿作用：这类药物除苯胺类外，均具有消炎抗风湿作用。用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎。常用的解热镇痛药•常用的解热镇痛药有人工合成的如阿司匹林、水杨酸钠、安乃近、保泰松、消炎痛等，中草药有柴胡、秦艽等。•人工合成的解热镇痛药主要分为水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。7.3.1水杨酸衍生物--阿司匹林世纪神药•阿斯匹林是人类常用的具有解热和镇痛等作用的一种药品，学名：乙酰水杨酸。复方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三种药物组成。因为这三种药的拉丁文字头分别为A、P、C，所以又叫APC。•1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨苷的物质。1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身——纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。•1897年，另一位德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。•1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。阿斯匹林在人体内的作用•抗凝血：阿斯匹林进入循环系统后，可作用于丘脑下部的体温调节中心。此中枢会监视血液的温度，及引发身体产热或散热的反应。阿斯匹林因此有退烧的作用。它也可产生发汗、毛囊竖立和最重要的血管收缩或扩张作用。•消炎：阿斯匹林常用来治疗风湿症，减轻炎症反应。类风温性关节炎病人血中前列腺素的浓度比正常人高出甚多，使得关节滑液改变，阿斯匹林抑制前列腺素的合成，因而减轻发炎与疼痛。•解热：阿斯匹林作用在血小板上，降低血液凝固的能力，因此外科手术前一周不可使用阿斯匹林。但是它对凝血引起的血栓症具有疗效。•阿司匹林的不良反应较多，最常见的是胃肠道反应，可引起食欲不振、恶心、呕吐、消化道溃疡和出血等。对血液系统、肝肾功能亦有一定的影响，可抑制凝血酶原的合成，延长出血时间；能使转氨酶升高，肝细胞坏死以及造成肾功能的损害。此外，阿司匹林还可引起水杨酸反应和瑞氏综合征。•结构修饰7.3.2苯胺类衍生物•苯胺类衍生物的毒副作用较大，应用不如水杨酸类药物广泛。目前临床应用的主要有扑热息痛，又名退热净。其化学名称为对乙酰氨基酚。由于扑热息痛具有良好的解热镇痛作用，又被认为相对副作用小，故而应用广泛，且被许多复方制剂中列为主要成分。如白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、克感敏、速效伤风胶囊、感冒灵、去痛片、散利痛、扑感宁、儿童退热片等，均含扑热息痛。•合成法R:H,对乙酰氨基酚（Paracetamol,扑热息痛）陈光勇等.对乙酰氨基酚的合成进展.西南国防医药.2007年1期R:-C2H5，对乙酰氨基苯乙醚,（Phenacetin,非那西丁）7.3.3吡唑酮衍生物•含氮五元杂环化合物,有吡唑酮-5-及吡唑酮二酮-3,5衍生物•安替比林•安乃近•保泰松7.4化学治疗药用中间体7.4.1喹诺酮类抗菌药用中间体•第一代：萘啶酸、吡哌酸•第二代：氟喹诺酮诺氟、氧氟、环丙沙星•第三代：司帕、左氧氟沙星•第四代：克林、加替沙星刘明亮.喹诺酮的演变.国外医药(抗生素分册)2006,021.萘啶酸2.哌嗪3.2-甲基哌嗪4.1-甲基-4-氨基哌嗪慈天元.诺氟沙星合成工艺的综述.青岛医药卫生.2009,3•异烟肼•对氨基水杨酸•乙胺丁醇•利福平•吡嗪酰胺•新型抗结核药物7.4.2抗结核药用中间体1.2-甲基吡嗪合成法2.吡嗪-2,3-二羧酸合成法3.吡嗪酰胺合成法7.4.3磺胺类药用中间体•1932年，德国生物化学家多马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。•1939年，多马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。其实，早在1908年就有人合成过这种化合物，可惜它的医疗价值当时没有被人们发现。磺胺的名字很快在医疗界广泛传播开来。1.4-氨基苯磺酰胺合成法对乙酰氨基苯磺酰胺水解R：新诺明SMZ磺胺嘧啶SD2.3-氨基-5-甲基异噁唑合成法3.4-乙酰氨基苯磺酰氯合成法SMZ合成法：4.4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶合成法5.2-甲氧基丙二酰胺合成法7.5心血管系统药用中间体心血管系统药物强心药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药降血脂药治疗疾病类型作用机制用于离子通道药用于受体和有关递质的药用于酶抑制剂的药7.5.1作用于离子通道药用中间体1.邻硝基苯甲醛合成法•邻硝基甲苯的氧化硝苯地平张姝等.邻硝基苯甲醛合成方法研究进展.《广东化工》2009，9，王宏丽等.邻硝基苯甲醛的合成方法综述.《广东化工》2005，52.2-氨基硫酚合成法地尔硫䓬3.2-甲氧基苯酚（愈创木酚）合成法•由邻硝基氯苯为原料，制成邻氨基苯甲醚经重氮化和水解而得；•由邻苯二酚、一氯甲烷制；•由木馏油分馏而得。7.5.2作用于受体和有关递质的药用中间体受体（receptor）:细胞中的能识别和结合周围环境的特异化学物质，通过信息传递引起生物效应的细胞固有蛋白质。1.2,6-二氯苯胺合成法盐酸可乐定•由对氨基苯磺酰胺经氯化、硫酸水解而得；•对氨基苯甲酸酯法经氯化、水解脱羧而得；•对氨基苯甲酸法；•2,6-二氯苯甲酸法经酰化，与羟胺反应，脱二氧化碳而得；•环己酮法经氯化、氨化及脱氢而得。2.4-羟基苯乙酰胺合成法3.α-萘酚合成法：α-萘磺酸碱融、水解制。4.1,2,3,4-四氢-1,2,3-萘三酚合成法：α-萘酚还原、酰化、氧化、水解制。阿替洛尔心得安中间体•对羟基苯乙酸酰胺化法；对氨基苯乙腈法；对羟基苯乙酮法等。蒋忠良等.纳多洛尔合成研究的改进.精细与专用化学品.2007,15(7)5.(2-氯丙氧基)苯合成法6.4-甲基苯磺酰异氰酸酯7.2-(氯甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐合成法酚苄明酚妥拉明8.六氢吖辛因酮合成法9.1,4-二氯肽嗪合成法胍乙啶双肼屈嗪7.5.3用做酶抑制剂的药用中间体1.3-乙酰硫基-2-甲基丙酸合成法2.1-(4-吡啶基)丙酮合成法3.4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸合成法米力农丁二酸酐7.6抗肿瘤药用中间体肿瘤抗肿瘤药•癌●直接作用于DNA的药物•肉瘤●干扰DNA和