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第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）学习要求：掌握盐酸吗啡的结构和性质。了解吗啡的结构修饰和结构改造。了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶的结构、性质和药效。了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介）镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉性副作用，又称麻醉性镇痛药。镇痛药分类——根据来源不同，可分为三大类：从植物中提出的生物碱类，如吗啡，是从阿片中提出的生物碱的主要成分。合成及半合成镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰而发展起来的。内源性阿片样肽类。第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）成瘾性：本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐药性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。镇痛药的管理：依据国家颁布的《麻醉药品管理条例》进行管理。第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类罂粟阿片是罂粟未成熟的浆果中浆汁的干燥物阿片中含有吗啡10-20%可待因4%蒂巴因0.8%第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类自古人们就知道阿片（Opium）有镇痛止咳等功效，并在1805年德国人Sertirner从阿片中提取分离得到纯品吗啡（Morphine）。吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药，在1925年阐明了吗啡的结构。1952年全合成的成功得到了证实。第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类吗啡（Morphine)最大的缺点：容易成瘾和抑制呼吸中枢吗啡分子的结构左旋体吗啡作用于u阿片受体，有镇痛、镇咳等生理活性.右旋体无镇痛及其他生理活性。吗啡分子的结构：•吗啡分子是由5个环稠和而成，A、B、C、D、E环；吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。C5、C6、和C14上的氢与乙胺链（D环，成椅式构象）成顺式；•B/C环互成顺式；•C/D环互成反式；•C/E环互成顺式；•A环与B、C、E均成顺式。也就是说乙胺链是突出于其他环平面之上的。ABCDE盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）化学名：(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类吗啡及其盐的性质：盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左旋性，mp.约为200℃，熔融同时分解。第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类吗啡及其盐的性质：不稳定，易被氧化——稳定性与溶液的pH有关酸性条件下稳定（pH=4最稳定）中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）吗啡及其盐的性质：分子重排：吗啡及其盐的性质：与亚硝酸钠反应：酸性条件MorphineNaNO2，NH3H2O碱性黄棕色此反应可用于检查Codeine中的杂质，因Codeine不发生该反应吗啡（morpine）的体内代谢吗啡为μ阿片受体激动剂，为中枢神经系统抑制。具有镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛，还可作麻醉辅助药。本品的主要毒副作用是连续使用可产生成瘾性，依赖性，一旦停药可产生戒断综合症。纳洛酮为μ阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。磷酸可待因（codeinephosphate)化学名：（5α，6α）-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。性状：稳定性：制备：C3上一个酚羟基可酰化、醚化（烷基化）、酯化；二、早期对吗啡的结构修饰吗啡分子中可被修饰的部位：C6上一个醇羟基（仲醇）可酯化、醚化、氧化；C7-C8之间有双键可被还原C4-C5之间有一氧桥可断链N17上一个甲基可被替换。可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。如：可待因（Codeine，7-3）和乙基吗啡(Ethylmorphine，7-4)，其镇痛作用是吗啡的1/10，成瘾性较小，临床主要用于镇咳。2）C6位醇羟基烷基化镇痛作用增强，但毒性增强，不能药用。如异可待因3）C3位酚羟基，C6位醇羟基都酯化，则镇痛作用强于吗啡。但更易于成瘾。如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。镇痛作用强于吗啡。海洛因1874年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁用的毒品。第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰4）C7-C8双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮得到氢吗啡酮(Hydromor-phinone，7-7）,镇痛作用为Morphine的8-10倍。还有羟吗啡酮（Oxycodone，7-8），是氢吗啡酮分子中的14位引入羟基得到。镇痛作用强于吗啡，但毒副作用也增强。第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰氢吗啡酮3位酚羟基甲基化得氢可酮（Hydrocodone，7-9）；羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化得氢考酮（Oxycodone，7-10），两种药物的镇痛作用弱吗啡5)6)阿片受体的部分激动剂（拮抗占据优势）。第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰只有N-β苯乙基去甲吗啡（7-11）例外，其镇痛作用为吗啡的14倍总结：对吗啡分子结构改造后获取的药物，一般来讲镇痛活性与毒性相平行Morpine的光学异构体中哪个具有生理活性?Morpine分子可以修饰的基团有哪些??左旋Morpine具有镇痛和镇咳的活性Morpine分子可以修饰的部位:吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡分子进行结构简化，找出有效结构部分，发展了合成镇痛药。第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂）合成镇痛药（u受体激动剂）按化学结构主要为六类：（一）吗啡喃类（二）苯吗啡喃类（三）哌啶类（包括4-苯基哌啶、4-苯氨基哌啶类）（四）氨基酮类（五）氨基四氢萘类（六）环己烷衍生物（一）吗啡喃类吗啡化学结构中去掉4，5醚链之后称为吗啡喃。N-甲基吗啡喃（N-Methylmorphinan，7-30）,镇痛作用弱，在其结构中引入3-羟基，左旋体左非诺（levorphnol，7-31）,镇痛效果是吗啡的4倍。它们均是u受体激动剂。N-甲基吗啡喃左非诺镇痛活性是吗啡的4倍(一)第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂）(二)苯吗喃类化学结构为吗啡喃分子中进一步去除C环。但C环裂开后需在原处保留小的烷基作为环C的残基，保持与吗啡相似的构型，这样镇痛作用增强。喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动-拮抗双重作用，成瘾性很小。同类药物还有：非那左辛和氟痛新。P176苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。C环的残基以α键连接，在B环的环平面之下，既保持了B/D环互成反式，也即乙胺基链凸出整个环平面。喷他佐新非那左新氟痛新对氟丁酰苯(二)（三）哌啶类（Piperidines）1939年在研究类似阿托品的解痉药中，发现哌替啶（度冷丁，Pethidine,Dolantin,）不但有解痉作用，还有镇痛作用，结构也较吗啡简单，可以看作是吗啡A、D环类似物（7-12、7-13）。分析比较哌替啶和吗啡的结构——化学结构有相似的地方——但哌替啶的结构简化哌替啶与吗啡一样为典型的u受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/6～1/8，成瘾性比吗啡低。在哌啶环的3位上引入甲基得到：哌替啶阿法罗定倍他罗定（α—Prodine，7-14）（β—Prodine，7-15）阿法罗定（α—Prodine，7-14）——镇痛作用与吗啡相当，起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。倍他罗定（β—Prodine，7-15）——镇痛作用强于吗啡5倍。当哌替啶结构中哌啶环上的N—甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强。匹米诺定（Piminodine，去痛定）在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强。其中芬太尼（fentany，7-18）镇痛作用比吗啡强80-100倍。芬太尼（fentany，7-18）在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧基团（4，4—二取代的哌啶衍生物），1位引入杂环，镇痛作用更好。如阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和舒芬太尼（Sufentanil，7-21）阿芬太尼（Alfentanil，7-20）舒芬太尼（Sufentanil，7-21）第七章镇痛药（Analgesics）第一节吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（u受体激动剂）（三）哌啶类（Piperidines）典型代表药物哌啶类（u受体激动剂）盐酸哌替啶（pethidinehydrochloride)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlicethyleesterhydrochlorride)别名：度冷丁（dolantin)NOCH3OCH3HCl.外观、嗅味溶解性、熔点、吸湿性、化学稳定性（遇光，水溶液，酸碱作用）碱化（碳酸钠试液）游离出Pethidine，初呈油滴状，放置后逐渐凝固成固体，Pethidinehydrochloride盐酸哌替啶为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，易吸潮，遇光易变黄。Mp.186-190℃。盐酸哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黄色结晶性三硝基苯酚哌替啶盐沉淀，该沉淀的mp.188-191℃。盐酸哌替啶水溶液用NaCO3试液碱化后，有油滴状的哌替啶生成，放置后渐渐凝固成固体。盐酸哌替啶如放置时间过长或遇光，易变黄，并有少量哌替啶游离，故需检查溶液的澄清度与颜色。哌替啶的结构中虽有酯键，但由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。Pethidinehydrochloride合成CN+ClNClCH3NCNCH3H2SO4H2ONCH3CHOOC2H5OHNOCH3OCH3.HClNOCH3OCH3..HClNaNH2苯乙腈双(β-氯乙基)甲胺1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶1-甲基-4-苯基哌啶甲酸(哌替啶酸)Pethidine的代谢NOCH3OCH3..NCH3CHOONOHOCH3.NHCHOONCH3CROONHCROOR=葡萄糖醛酸哌替啶酸无镇痛活性去甲基哌替啶几无镇痛活性且消除慢哌啶类镇痛药的构效关系：哌替啶存在两种构象：1）4位苯环处于直立键（7-25）2）4位苯环处于平伏键（7-26）哌啶类药物的镇痛活性与其构象有关——苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象。为什么苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象呢？在生理pH下，哌啶环上N原子被质子化而带正电同时根据波谱学和量子化学的研究表明，正电荷也分布在与N相连的C原子上。因此苯环取平伏键，酯键取直立键时更有利于静电引力的稳定作用。活性构象：药物与受体结合，发挥药效的构象称为活性构象。盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride哌替啶的镇痛作用只有吗啡的1/10，有效时间维持不长，对呼吸中枢虽有抑制，但对人的咳嗽中枢无明显的影响。临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、