第三十七章人工合成抗菌药

第三十七章人工合成抗菌药药物发展史第一代萘啶酸G-尿路感染第二代吡哌酸G-↑、铜绿尿路感染耐药第三代氟喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)第一节喹诺酮类药物(quinolones)二、药理共同特性（广谱—G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等）1.抗菌谱广；2.对G-杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用；3.对G+菌如金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；4.某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。一、结构：三、抗菌作用机制1.抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ影响较小2.抑制拓扑异构酶Ⅳ，干扰DNA复制。3.DNA错误复制，产生新酶，抑制RNA、蛋白质，抗菌后效应四、耐药机制：1.细菌DNA回旋酶的改变gyrA基因突变→药物与靶位亲合力下降（与细菌高浓度耐药有关）2.细胞外膜膜孔蛋白基因失活，对药物通透性下降（与低浓度耐药有关）。3.细菌体内药物泵出作用被激活。五、临床应用1.泌尿生殖道感染环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。2.肠道感染与伤寒志贺菌引起的菌痢和中毒性菌痢3.呼吸道感染左氧氟沙星首选治疗青霉素莫西沙星+万古霉素→高度耐药的肺炎加替沙星链球菌感染4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗。六、不良反应1.胃肠道反应2.CNS毒性不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。药物进入中枢阻断γ-氨基丁酸（GABA）并与其受体结合。3.皮肤反应及光敏性皮炎4.对幼年动物可引起软骨组织损害。故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。5.其它关节炎、肌肉痉挛等七、药物相互作用1.与含金属离子的药物络合，影响吸收2.与内酰氨类协同，与万古霉素、利福平拮抗3.依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢4.非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应八、常用药物特点1.诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)用于泌尿系统感染较好，亦可用于肠道、呼吸道、皮肤及软组织感染2.环丙沙星(ciprofloxacin)谱广、抗菌活性强、不易耐药用于耐药G-杆菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道等感染光敏反应，局部血管刺激，跟踺炎，跟踺断裂3.氧氟沙星(ofloxacin)1）生物利用度高、脑脊液中浓度高、尿中原形排出量高、作用时间长2）作用强，抗菌谱广，对G+、G-、铜绿、结核分枝杆菌均有效3）用于敏感菌所致的各种感染（呼吸道、泌尿道、胆道、败血症等及作为二线药物治疗结核病（与其他抗结核药无交叉耐药）4）轻度CNS毒性反应、氨基转移酶升高。5）左氧氟沙星为其左旋光学异构体，抗菌活性更强4.洛美沙星(lomefloxacin)5.培氟沙星(pefloxacin)6.氟罗沙星(fleroxacin)7.司氟沙星(sparfloxacin)在氟喹诺酮类药物中其抗结核分枝杆菌的活性最强8.莫西沙星(moxifloxacin)谱广，对G-、G+、结核分枝杆菌用于耐药菌株感染，有光敏反应第二节磺胺类药物（sulfonamides）一、药物发展史最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药，属广谱抑菌药。曾广泛应用于临床。近年来，由于抗生素和喹诺酮类药物的发展，细菌对磺胺的耐药性及药物的不良反应，临床应用明显减少。独特优点：1.对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫）2.使用方便、性质稳定、价格低廉3.磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场NHSO2NHR2R241NH2SO2NHONCH3NH2COOH对氨苯甲酸磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶NH2SO2NHNN【化学结构与分类】对多种G+和G-菌均有抑制作用(广谱抑菌药)敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、变形、痢疾、沙眼衣原体等无效：病毒、支原体、立克次体、螺旋体伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）【抗菌谱】二、抗菌作用与机制：影响叶酸代谢↑磺胺类↑甲氧苄啶（TMP)对氨苯甲酸（PABA)蝶啶谷氨酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸四氢叶酸核酸合成食物一碳单位+二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸+抑菌药，磺胺药的结构和PABA相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。通过抗菌机制，提示以下问题：1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用首剂加倍3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA，对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用4.但用易产生耐药，且为永久的，不可逆的磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能1.增强抗菌作用2.扩大抗菌谱3.延缓耐药性三、耐药性1.二氢蝶酸合酶改变，亲和力↓；2.细菌灭活药物的能力增强；3.细菌改变合成途径而直接利用外源性叶酸；4.合成过量的PABA；5.膜对药物的通透性降低；各磺胺药间有交叉耐药性，异类无交叉耐药解释（根据作用原理）1、抗菌谱广？多数细菌有PABA途径2、毒性低？人体靠外源叶酸，不能自己合成3、首剂加倍？亲和力低5000-25000倍4、耐药性（交叉）？同一机制（1）酶提高识别力——与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等四、临床应用1.全身性感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用短效磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染中效磺胺嘧啶(SD)流脑首选磺胺甲恶唑(SMZ)泌尿道、消化道和呼吸道感染2.肠道感染柳氮磺吡啶：抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗慢性炎症性肠道疾病3.外用药磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)：烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA)：无刺激性、穿透力强，治疗眼疾选择性：SD——脑膜炎球菌SMZ——伤寒SDM——疟原虫（麻风、结核）SML、SD-Ag——绿脓五、不良反应1.泌尿系统损害机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多饮水，加速排泄2.过敏反应本类交叉过敏药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，3.血液系统反应粒细胞，血小板，缺G-6-PD致溶血性贫血，再障。4.有CNS反应头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶5.其他：消化道反应;肝损,急性坏死注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用六、药物相互作用磺胺药磺酰脲类降糖药香豆素类抗凝药甲氨喋呤血浆蛋白结合+竞争巴比妥类药物七、常用磺胺类药物磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）1.药动学特性与甲氧苄啶(TMP)相近，且发挥协同作用。2.泌尿系统感染（尤其大肠埃希菌所致的尿道炎）、呼吸道感染3.支原体感染、伤寒等4.乙酰化产物在尿中溶解度低（多饮水，等量NaHCO3）磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）1.流行性脑脊髓膜炎首选(血浆蛋白结合率最低，BBB透过率最高)2.敏感菌所致疾病（化脓性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等）3.沙眼衣原体4.注意肾损害，多饮水，等量NaHCO3磺胺异恶唑(SIZ)1.短效，乙酰化代谢。2.用于敏感菌所致的尿路感染。3.代谢产物尿中溶解度高，但仍需大量饮水。柳氮磺吡啶（SASP）1.本身无抗菌活性，水解产物有抗菌活性（磺胺吡啶和5-氨基水杨酸）2.与肠组织亲合力高，用于治疗溃疡性结肠炎，肠道术前准备。3.可导致不育1.抗菌谱广2.抑制绿脓杆菌4.适用于烧伤和大面积创伤后感染3.抗菌活性不受PABA影响5.SD-Ag有收敛作用，能促进创面的愈合，SML在血中迅速灭活只能局部应用磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）1.其钠盐几乎无刺激性，穿透力强。2.用于治疗眼科疾病，如沙眼，结膜炎和角膜炎等八、甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）1.抗菌谱和磺胺药相似2.对多种G+和G-菌有效。3.单用易引起细菌耐药性。4.药动学特征和SMZ相近。5.常与SMZ或SD合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。6.可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。7.TMP毒性较小。肠炎、菌痢——SMZ+TMP伤寒——SMZ+TMP抗菌机制1.抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。2.与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。一、硝基呋喃类：抗菌谱广，不易耐药，临床常用的有呋喃妥因、呋喃唑酮呋喃妥因(呋喃坦啶）1.对G+、G-作用强，绿脓杆菌无效2.用于治疗泌尿道感染3.不良反应：短期：消化道反应长期：周围神经炎、肺损伤溶血性贫血.肾衰者禁用第三节硝基呋喃类和硝基咪唑类呋喃唑酮（furazolidone）1.又名痢特灵2.口服不吸收，肠内浓度高.3.主要用于肠炎和菌痢。也可用于尿路感染、伤寒、副伤寒和霍乱。也可用于溃疡病。4.抗菌谱与不良反应和呋喃妥因相同。二、硝基咪唑类甲硝唑（灭滴灵）1.抗厌氧菌尤对脆弱类杆菌敏感用于防治厌氧菌引起的感染2.抗阿米巴直接杀灭阿米巴大滋养体治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴最好3.抗滴虫4.抗贾第鞭毛虫目前最有效药物.不良反应1.胃肠反应,口腔金属气味2.干扰乙醇代谢－用药期间和停药一周内禁用3.啮齿动物致癌、致突变－孕早期禁用4.头晕、肢体麻木－应停药谢谢！