第三十七章甲状腺激素及抗甲状腺药THYROIDHORMON

352第三十七章甲状腺激素及抗甲状腺药THYROIDHORMONEANDANTITHYROIDAGENTS甲状腺激素（thyroidhormone）对维持机体正常代谢、促进生长发育十分重要。自从1891年Murray报道将绵羊甲状腺提取物用于粘液水肿病人的治疗，甲状腺疗法即thyroidhormone分泌过少所致疾病的治疗便拉开了序幕。1914年Kendall提得结晶化的甲状腺素（thyroxine，T4），1926年Harington确定了T4的分子结构，1952年Gross和Pitt-Rivers报道了另一种活性更强的thyroidhormone三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此，thyroidhormone的组成得到阐明。甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism），简称甲亢，是指由于血液循环中thyroidhormone过多引发代谢紊乱为特征的一种综合征。典型病变为高代谢、弥漫性甲状腺肿、突眼以及神经、心血管、胃肠等系统受累，其中以毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）最为常见。治疗甲亢主要用药物暂时或长期消除甲亢症状。这类药物统称抗甲状腺药（antithyroidagents）。目前常用的有硫脲类（thioureas）、碘化物（iodide）、放射性碘（radioiodine）和β-肾上腺素受体拮抗药（β-adrenoceptorblockers）等。第一节甲状腺激素ThyroidHormoneThyroidhormone是由甲状腺腺泡中的甲状腺球蛋白（thyroglobulin,TG）经碘化、耦联而成的。其结构较为独特，在其结构中均含有无机碘。以醚键或硫醚键相连的两个苯环相互垂直，环I带羧基的侧链与环II的酚羟基是维持活性的基本结构；环I的3位和5位的碘参与和受体的结合，而5’位碘则妨碍和受体结合，降低其活性，例如，3,3’,5’-triiodothyronine（又叫反向T3，reverseT3；rT3）。其结构如图37-1。【甲状腺激素的生物合成与调节】1.BiosynthesisofThyroidHormone（1）碘的摄取：甲状腺腺泡细胞膜上存在碘泵，具有高度摄碘和浓集碘的能力，其摄碘是一种主动转运过程。正常情况下，甲状腺中碘化物的浓度达血浆浓度的25倍，而在甲亢时可高达250倍。（2）碘的活化和酪氨酸碘化：摄入的碘化物于腺泡上皮细胞顶端微绒毛处被过氧化物酶氧化成活化状态的碘，活化碘再与TG分子中的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。2008.4.7,1:45PM352353（3）耦联：在过氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT耦联生成T3，或二分子的DIT耦联成T4。合成的T4和T3仍在TG分子上，贮存在腺泡腔内胶质中。T4和T3的比例视碘的供应情况而定，缺碘时大鼠甲状腺中T4∶T3的比例可从正常时的4∶1变为1∶3，这样可以更经济地利用碘。（4）释放：在蛋白水解酶作用下，TG分解并释出T3、T4进入血液。正常人每日分泌T4约75μg，T3约25μg。2.RegulationofThyroidHormone下丘脑可分泌促甲状腺激素释放激素（thyrotropinreleasinghormone,TRH），能促进垂体前叶分泌促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH），TSH可促进甲状腺细胞增生及T3、T4的合成、释放。血中游离T3、T4的浓度过高时，又可对下丘脑及垂体前叶产生负反馈调节作用（图37-2）。食物含碘量图37-1甲状腺激素类的化学结构一碘酪氨酸（monoiodotyrosine）二碘酪氨酸（diiodotyrosine）HOⅠⅠCH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2Ⅰ三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine）OHOCH2CHCOOHNH2ⅠⅠⅠ四碘甲状腺原氨酸（thyroxin）OHOCH2CHCOOHNH2ⅠⅠⅠⅠ3,3,5－三碘甲状腺原氨酸（reversetriiodothyronine）OHOCH2CHCOOHNH2ⅠⅠⅠ甲状腺循环系统靶组织外周组织反馈抑制TSHT3+T4T3T4图37-2甲状腺激素分泌的调节2008.4.7,1:45PM353354高时，甲状腺摄碘能力下降，缺碘时摄碘能力增高，从而影响thyroidhormone的合成与释放。【体内过程】T4口服后约50%～75%被吸收，吸收率因肠内容物等的影响而不恒定。T3约有90%～95%被吸收，且吸收率较恒定。严重的粘液性水肿时口服吸收不良，须肠外给药。两者与血浆蛋白结合率均高，可达99%以上。但T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量可为T4的l0倍。T3的t1/2为2天，用药后6h内起效，24h左右作用达高峰。T4的t1/2为5天，用药后24h内无明显作用，最大作用在用药后7～10天。因T4和T3t1/2均超过1天，每天只须用药一次。主要在肝、肾线粒体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。Thyroidhormone可通过胎盘和进入乳汁，妊娠和哺乳期应予注意。【药理作用及机制】1.Pharmacologicaleffects⑴维持生长发育：分泌不足或过量都可引起疾病。在脑发育期间，如因缺碘、母体用抗甲状腺药或先天缺陷而致甲状腺功能不足，可使胚胎神经细胞轴突和树突形成发生障碍，神经髓鞘的形成延缓，由此产生智力低下，身材矮小的呆小病（cretinism）。Thyroidhormone对胎儿肺脏的发育也很重要，实验发现切除动物胚胎的甲状腺则胎肺发育不全。⑵促进代谢：促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多。成人甲状腺功能不全时，病人怕冷，其他代谢活动也低，严重时可引起粘液性水肿（myxedema）。⑶提高交感神经系统的敏感性：甲状腺功能亢进时病人对交感神经递质及肾上腺髓质激素的敏感性增高，出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心排出量增加及血压增高等现象。2.Mechanismsofthyroidhormone与thyroidhormone受体介导的效应有关。Thyroidhormone受体是具有DNA结合能力的非组蛋白，分子量为52kD，在胞膜、线粒体、核内等均有分布。受体对T3的亲和力比T4大10倍，因此又被称为T3受体。T4、T3可被动进入胞内，与胞浆结合蛋白（cytosolbindingprotein,CBP）结合并与游离的T4、T3形成动态平衡状态。Thyroidhormone通过调控由核内T3受体所中介的基因表达，增加某些mRNA及蛋白质合成而发挥作用（图37-3）。效应细胞浆细胞核TF:转录因子活性蛋白血浆蛋白T4T4T3T3T3Pre-mRNAmRNA图37-3甲状腺激素作用机制示意图2008.4.7,1:45PM354355【临床应用】1.甲状腺功能减退症①呆小病功能减退始于胎儿或新生儿，应尽早诊治。常用甲状腺片口服，开始先用较小量，逐渐增加，至症状明显好转时即以此量维持，并随时调整剂量。若治疗过晚，则智力仍然低下。②粘液性水肿一般服用甲状腺片，从小量开始，逐渐增大至足量。儿童和青年可迅即采用足量。而老年、循环系统严重疾病及垂体功能减退者则须谨慎小心，以防过量诱发或加重心脏病；垂体功能低下的病人宜先用皮质激素再给予thyroidhormone，以防发生急性肾上腺皮质功能不全。2.单纯性甲状腺肿其治疗取决于病因。由于缺碘所致者应补碘。临床上无明显原因者可给予适量thyroidhormone，以补充内源性激素的不足，并可抑制促甲状腺激素过多分泌，以缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。常用剂量为60～120mg/d，疗程3～6个月。结节常不能消失，须进行手术。【不良反应】Thyroidhormone过量时可出现心悸、手震颤、多汗、体重减轻、失眠等不良反应，重者可腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。一旦发现这些反应必须立即停药，用β受体拮抗药对抗。第二节抗甲状腺药AntithyroidAgents常用于治疗甲状腺功能亢进（甲亢）的药物有硫脲类、碘及碘化物、放射性碘及β受体拮抗药。一、硫脲类ThioureasThioureas是最常用的antithyroidagents。它又分为硫氧嘧啶类（thiouracils）和咪唑类（imidazoles）。前者包括甲硫氧嘧啶（methylthiouracil，MTU）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU），后者包括甲巯咪唑（thiamazole，tapazole，他巴唑）和卡比马唑（carbimazole，甲亢平）。它们的化学结构见图37-4。甲巯咪唑thiamazole卡比马唑carbimazole丙硫氧嘧啶propylthiouracilH3CSHNNH3CSOCNNOCH2CH3HNNHOS(CH2)2CH3图37-4硫脲类抗甲状腺药的化学结构【体内过程】Thiouracils口服后吸收迅速，20～30min开始出现于血中，2h达峰浓度。Bioavailability约为80%，血浆蛋白结合率约为75%。在体内分布较广，但在甲状腺集中较多。2008.4.7,1:45PM355356主要在肝脏代谢，约60%被破坏，部分结合葡萄糖醛酸后排出，t1/2为2h。【药理作用与机制】1.抑制thyroidhormone的合成Thioureas的作用机制是通过抑制甲状腺过氧化物酶介导的酪氨酸的碘化及耦联，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上，从而抑制thyroidhormone的生物合成。但因不影响碘的摄取，也不影响已合成的激素释放和发挥作用，故须待体内储存的激素消耗后才能显效，症状改善常须用药后2～3周，基础代谢率恢复须1～2个月。2.减弱β-受体介导的糖代谢活动用thiouracils处理之大鼠，其心肌和骨骼肌内β-肾上腺素受体数目减少，腺苷酸环化酶活性降低，故可使由β-受体介导的糖代谢活动减弱。3.丙硫氧嘧啶还能抑制外周组织的T4转化为T3，迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，因此在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。4.Thioureas尚有免疫抑制作用，能轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（thyroidstimulatingimmunoglobulin,TSI）下降，因此对甲亢患者除能控制高代谢症状外，也有一定的对因治疗作用。Thiamazole的血浆t1/2约为4.7h，但在甲状腺组织中药物浓度可维持16～24h，其疗效与甲状腺内药物浓度有关，而后者的高低又与每日给药量呈正相关；每日给药一次，每次30mg，与每日给药3次，每次l0mg给药方案一样，都可发挥较好的疗效。Carbimazole是thiamazole的衍化物，在体内转化成thiamazole而发挥作用。【临床应用】1.甲亢的内科治疗适用于轻症和不宜手术或131I治疗者，如儿童、青少年、术后复发及中、重度患者而年老体弱或兼有心、肝、肾、出血性疾患等病人。开始治疗给大剂量以对thyroidhormone合成产生最大抑制作用。经1～3个月后症状明显减轻，当基础代谢率接近正常时，药量即可递减，直至维持量，疗程1～2年。内科治疗可使约40%～70%患者获得痊愈。疗程过短则易复发。2.甲亢手术治疗的术前准备为减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和手术后的合并症，防止术后发生甲状腺危象，在手术前应先服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。用硫脲类后TSH分泌增多，致使腺体增生，组织脆而充血，须在手术前两周左右加服大量碘剂，使腺体坚实，减少充血，以利手术进行。3.甲状腺危象的治疗甲状腺危象的患者可因高热、虚脱、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱而死亡。对此，除须消除诱因、对症治疗外，主要应给大剂量碘剂以抑制thyroidhormone释放，并同时应用硫脲类阻止新激素合成以作辅助，用量约为一般治疗量的加倍。【不良反应与注意事项】1.过敏反应最常见，多为瘙痒、