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第三十七章药物依赖与戒断教学目的与要求：1、掌握基本概念：药物耐受性、药物依赖性、强化效性、脱毒、复吸。2、了解药物依赖的机制：细胞和分子机制。3、熟悉药物依赖的临床表现及诊断。4、学习阿片类药物依赖性病人的麻醉处理。教学重点与难点：1、基本概念的掌握。2、熟知药物依赖的临床表现及诊断。3、学习阿片类药物依赖性病人的麻醉处理第一部分基本概念及依赖性药物的分类、临床表现和诊断1、药物耐受性（drugtolerance）：是指长时间使用某种药物后，药物的效应逐渐减退以至消失；或如果获得同样的药物效应需要增加药物的剂量。（一）药物依赖性（a）（drugdependence）身体依赖（b）（physicaldependence）精神依赖（c）(psychologicaldependence)(二)依赖性药物的分类：(a)是指：药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，表现出一种强迫要持续或定期使用该药的行为或其它反应。(b)是指：反复使用具有依赖性潜能药物所造成的一种适应状态.(c)是指：使人产生一种对药物欣快感的渴求，这种精神上不能自制的强烈欲望驱使周期性或连续性用药。麻醉药品：阿片类（如吗啡、二乙酰吗啡哌替啶、芬太尼、美沙酮）可卡因（如古柯叶、古柯糊）及大麻类精神药品：镇静催眠药和抗焦虑药，中枢兴奋药及致幻剂。其它：烟草（tabacco）酒精（alcohol）挥发性溶媒（volatileerganicsolvents）。（三）强化效应：药物或其它刺激引起个体强制性行为。正性强化（positivereinforce-effect）负性强化效应（negativereinforcementeffect）3、药物依赖的机制及临床表现和诊断（一）机制形成和发展的神经解剖学基础(a)细胞和分子机制(b)（a）中枢神经系统内的许多部位都参与了药物依赖的形成和发展。研究表明介导身体依赖和精神依赖的中枢神经部位有明显的差别，参与身体依赖的脑区有蓝斑，中脑导水管周围灰质，内侧丘脑、下丘脑、杏仁、黑质、苍白球，中缝大核，延骨有旁巨细胞网状核，脊髓等，药物精神依赖性形成的主要解剖基础是腹侧被盖区（UTA），投射到伏隔核（nucleusaccumbens,NAc）等中脑-边缘和中脑-边缘-皮层通路，又称中脑边缘多巴胺奖赏系统。（b）中脑腹侧被盖区内存在极其丰富的多巴胺（DA）能神经元，其投射纤维在伏隔核和前额皮层有密集分布，此外，还有大量GABA能神经元及乙酰胆碱等中间神经元，GABA神经元与DA神经元有突触联系，在重量状态下，VTA、DA神经元的活动受到GABA中间神经元的紧张性抑制。NAc不仅接受中脑VTADA神经元的抑制性投射，而且还汇集了PFC、海马、杏仁核等部位由谷氨酸（Glu）能介导的兴奋性传入神经末梢；在DA和Glu等多种神经递质的共同参与下对NAc突触后神经元发挥调控作用。NAc内存在大量DA受体，天然性或药物性激励刺激大多直接或间通过增加DA释放，后者作用于DA受体（主要是D1受体）从而完成奖赏效。不同的依赖性药物通过不同的机制促进NAc内DA释放，从而产生依赖性。（见表）不同依赖性药物作用的受体信号转导机制药物作用受体信号转导阿片类药物μδκ受体Gisp可卡因通过抑抑多巴胺转运体间接兴奋多巴胺受体Gi,Gs安非他明通过增加多巴胺释放间接兴奋多巴胺受体Gi,Gs酒精增强GABAA受体功能抑制NMDA受体功能配体门控性离子通道大麻兴奋CB1、CB2受体Gi致幻剂部分激活5-HT2A受体GqPCP拮抗NMDA受体配体门控性离子通道长期应用依赖性药物导致相应神经元敏感化和适应性改变，是药物依赖形成和发展的主要机制之一，神经元的上述改变是依赖性药物或其引起的神经递质释放作用于神经元突触后膜上相应的受体引起胞内信号转导系统和核内基因表达变化的结果。DA受体属于G蛋白偶联家族，DA作用于OA受体后，激活腺苷酸环化酶（AC），促成cAMP的形成，cAMP的增加可进一步激活依赖cAMP的蛋白激酶A（PKA），PKA一方面通过磷酸化细胞膜上的离子通道和受体改变细胞膜的电生理特性，导致神经元敏感化；另一方面，PKA通过磷酸化转录因子，调控与药物依赖相关的靶基因的表达，其最终效果是改变细胞膜上的相应受体，离子通道和胞内信号转导系统表达，神经递质或活性物质合成，与神经元形态结构相关物质的表达等。（二）临床表现及诊断阿片类的临床表现为：①精神状态及行为活动异常。②躯体症状有呼吸困难，关节与肌肉疼痛，肌强直，肌无力等。③自主神经系统症状如汗毛竖立，瞳孔散大，流泪，恶心等。大麻类的临床表现为：不安、失眠、食欲下降等，持续4-5天渐渐消失。神经兴奋剂类表现为：持久睡眠、全身乏力、抑郁、饮食过量等。镇静催眠类、抗焦虑药及乙醇表现为：快动眼睡眠反跳性加强，失眠，深部反射亢进，阵发性异常脑电图，记忆模糊，幻觉等。※中毒反应：阿片类表现为：急性中毒反应甚至可致死亡，主要表现有呼吸抑制，瞳孔缩小，脉搏细弱，血压下降，心率减慢，下颌松弛，舌根下坠，少尿，无尿，外周循环衰竭，休克。大麻临床表现：心率增快，眼结合膜血管充血扩张，体位性直立性低血压，意识不清，错觉，幻觉。可卡因症状包括：心动过速，血压升高，瞳孔散大，肌肉抽搐，幻想，偏执妄想，攻击行为。苯丙胺类的症状：多活，头痛，错乱，高烧，瞳孔放大，食欲丧失等。巴比妥类的症状：共济失调，步态不稳，吐字不清；理解迟钝，思维困难；情绪不稳，行为放荡，道德观念差，甚至中毒性神经病。（b）诊断：病史采集诊断标准针对诊断标准，主要有以下两点：(I）根据《中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）》依赖综合征诊断标准为：反复使用某种精神活性物质导致躯体或心理方面对某种物质的强列渴求与耐受性（症状标准，严重标准，病程标准）。(Ⅱ）CCMD-3戒断综合征诊断标准：因停用或减少精神活性物质所致的综合征，由此引起精神症状，躯体症状，或社会功能受损（症状标准、严重标准、病程标准、排除标准）。第二部分阿片类药物依赖病人的麻醉处理及麻醉辅助脱毒1、麻醉处理：病理生理特点的了解（a）麻醉前准备（b）麻醉选择（c）麻醉管理（d）（a）在病理生理特点上主要会出现精神障碍，营养不良，重要脏器官功能下降，以及孕妇不仅危害自身，更有流产、早产、死胎及胎儿畸型。（b）麻醉前准备则主要是了解患者药物依赖性的成因，药物依赖的种类、时间、剂量及以往中毒和治疗经过；重点了解患者有无呼吸系统感染和心脏功能受损，有无营养不良，低蛋白血症和肝功能损害及严重程度，术前应足量应用抗胆碱药尽量避免使用阿片类药物。（c）麻醉选择：全身麻醉（Ⅰ）椎管内麻醉（Ⅱ）区域阻滞和神经阻滞（Ⅲ）（Ⅰ）阿片类药物依赖有一般身体情况较差，术中可能出现戒断症状，一般选择气管插管全身麻醉较为合适，对正在使用依赖性药物者，仍可考虑使用阿片类药物，如芬太尼及其衍生物，且剂量应适当加大，对处于戒毒期的患者，尽量不用阿片类，镇痛的维持以氯胺酮为主，其它全身麻醉药，镇静药，肌肉松弛药的选择尽量避免选择对心、肝、肾功能影响大者，一般认为，药物依赖患者对镇静药和全麻药的耐受性增大，药物效应降低，应增大剂量。（Ⅱ）椎管内麻醉：对于时间不长的腹盆腔和下肢手术，也可谨慎施行椎管内麻醉，但由于阿片类药物依赖性患者易发生脊椎感染，术前应仔细检查，尤其注意无穿刺部位的皮肤感染及脊柱畸形和压痛。（Ⅲ）区域阻滞和神经阻滞（d）麻醉管理（Ⅰ）药物依赖患者对镇痛、镇静药的耐受性可能增加，难以维持麻醉深度，可借助听觉诱发电位和脑电双频谱指数等监测手段，结合严密的临床观察调整用药剂量、时间，防止患者术中知晓。（Ⅱ）如果不明原因出现心率增快，血压升高，分泌物增多等，高度警惕戒断症状出现的可能。（Ⅲ）术后，若患者尚未清醒，应送入麻醉恢复室或ICU病房，不推荐使用拮抗剂。2、麻醉辅助脱毒：术前准备（a）脱毒过程（b）适应证（c）禁忌证（d）并发症（e）（a）术前准备：了解患者阿片类药物依赖的品种、时间、剂量，戒断症状发作及先前治疗情况，患者主观上必须有强烈戒毒决心，遵循自愿原则；进行详细的术前体格检查，实验室诊断，重点了解有无呼吸系统感染，有无严重心功能障碍，心率失常和传导系统异常，进行肝肾功能检查。（b）脱毒过程：监测麻醉诱导麻醉维持诱发戒断症状在麻醉诱导阶段，诱导前先给予可乐定0.1-0.2mg皮下注射，抑制交感神经活性，进一步控制症状。必要时增加可乐定剂量，最大可达0.5-0.6mg，给予足够的抗胆碱药，预防使用生长抑素；麻醉诱导一般选择快速诱导法，镇痛药必要进可采用氯胺酮。在诱发戒断症状阶段，最常用的阿片受体拮抗剂是纳洛酮，诱导完成后，先静脉给予试验剂量的纳洛酮1-2mg，若无血压升高，心率增快等表现，静脉注射负荷剂量维洛酮20-30mg，在10-15min内注射完毕，随即以1mg/(kg.h)的速率泵注维持，严密监视。