第三十三讲化学治疗药

药理学第三十三讲化学治疗药主讲人赵丽娟主讲单位吉林大学基础医学院药理教研室总学时48学时药理学〔个性药特点〕1.吡哌酸（pipemidicacid）1）血药浓度低而尿、胆汁中浓度高2）主要用于单纯型泌尿道感染3）治疗轻型的肠道感染4）对肠球菌无效2.诺氟沙星(norfloxacin,又称氟哌酸)1）口服吸收少（食物影响其吸收）2）肾、前列腺中浓度高3）主治泌尿生殖、肠道的敏感菌感染4）对呼吸道感染疗效差药理学3.氧氟沙星1）组织穿透性强、分布广（前列腺、脑脊液）2）抗菌谱广且能抗结核，抗多重耐药菌株4.环丙沙星1）口服生物利用度较低（首关消除）2）体外抗菌活性最强3）抗菌谱广－治疗各种感染5.依诺沙星1）口服吸收不受食物影响2）疗效＝广谱青霉素、头孢氨苄、复方新诺明3）对支原体、衣原体、军团菌及结核杆菌无效药理学6.培氟沙星1）体内分布广－脑、骨、前列腺达抗菌浓度2）血浆半衰期长3）厌氧菌、结核杆菌耐药7.洛美沙星光敏反应多见。8.氟罗沙星1）血药浓度高、作用时间长2）主治泌尿生殖系统感染9.斯帕沙星1）长效：t1/216h,组织穿透性强2）治疗眼科感染、抗结核药理学二、磺胺类药（sulfonamidesdrugs）〔特点〕使用方便；疗效显著；毒性小；价格低廉。[结构与分类]图－2磺胺类的基本化学结构－对氨基苯磺酰胺SO2NNHR1HR2药理学当R1＝杂环时，抗菌活性明显增强，得到用于全身感染的磺胺药。如：磺胺嘧啶R1＝当R2被取代时，得到用于局部感染的磺胺药。如R2被羧酸取代成为酰胺化物，失去抗菌作用，此酰胺化物经水解释出游离氨基即可恢复抗菌活性。如用于肠道感染的酞磺胺噻唑，就是在肠道内经水解成磺胺噻唑而发生抗菌作用的。NN药理学[体内过程]用于全身感染的磺胺药：1.口服易吸收、体内分布广（通过胎盘）2.经肝代谢（失活但有毒）3.经肾排泄药理学[药理作用]1.抗菌性质—抑菌剂2.抗菌机制抑制二氢叶酸合成酶（见图3）3.抗菌谱（1）对G+、G-菌均有活性（2）对支原体、螺旋体、立克次体无效图－3磺胺类药物及甲氧苄啶抗菌机制示意图（磺胺类）COOHH2NH2NSO2NHR二氢叶酸四氢叶酸+L-谷氨酸（PABA）二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶+（TMP，乙氨嘧啶）药理学[临床应用]1.治疗全身感染－口服易吸收磺胺（1）代替青霉素治疗链球菌感染和防止风湿热复发；（2）与甲氧苄啶合用治疗复杂的泌尿、呼吸、肠道感染；（3）用于治疗奴卡菌病、弓形体病和衣原体沙眼。2.治疗局部感染－口服难吸收磺胺（1）治疗肠道感染和术前消毒；（2）治疗烧伤或创伤感染；（3）治疗眼部感染（角膜炎、结膜炎）。药理学[不良反应]（1）泌尿系统损伤用碱化尿液或多饮水来预防（尿1200ml/日）（2）造血系统反应（3）过敏反应（4）其它：A.核黄疸（因其与胆红素竞争血浆蛋白所致）（故2岁以下儿童不宜用）B.致畸（孕妇禁用）药理学（五）耐药性1.无多重耐药性；2.有交叉耐药性；3.耐药机制（1）靶位修饰；（2）PABA活性↑；（3）改变代谢途径。（六）药物相互作用药理学〔个性药特点〕（一）用于全身性感染的磺胺药1.磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole,SMZ，又称新诺明）1）抗菌谱广、抗菌力强2）尿溶解度低，长期应用注意结晶尿3）多与甲氧苄啶合用2.磺胺异恶唑(sulfafurazole,SIZ,又称菌得清)1）吸收快、排泄快2）尿中溶解度高，不易析出结晶2）用于敏感菌引起的泌尿系统感染药理学3.磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）1)易透过血脑屏障－防治流脑2)尿中易析出结晶4.磺胺多辛（sulfadoxine）1)体内维持时间最长2）与乙胺嘧啶合用防治对氯喹耐药的恶性疟疾（二）用于肠道感染的磺胺药－柳氮磺吡啶1）口服不吸收2）肠菌作用释出磺胺吡啶才具抗菌活性，释出5-氨基水扬酸具有抗炎作用3）治疗慢性溃疡性结肠炎、直肠炎等药理学（三）外用磺胺类药1.磺胺嘧啶银1）既抗菌又收敛、促进创面干燥、结痂和愈合－临床防治烧伤、创伤感染。2）抗菌作用不受PABA影响。2.磺胺醋酰对眼科的细菌感染和沙眼有较强的作用－主治结膜炎、角膜炎和沙眼等。药理学〔复方磺胺药的特点〕1.组成：磺胺＋甲氧苄啶2.优点（1）抗菌活性↑（双重阻断叶酸合成）；（2）减少耐药性发生；（3）增加磺胺的分布范围；（4）复方制剂常用于A.治疗慢性反复发作性泌尿道感染；B.首选治疗卡氏肺囊虫、奴卡菌感染；C.治疗慢性支气管炎的急性发作；D.治疗肠道感染（菌痢、伤寒）。药理学三、其它人工合成抗菌药（一）硝基呋喃类1.呋喃妥因（furantoyin,呋喃坦啶）1）血药浓度低，不适用全身感染治疗2）尿中浓度高－用于治疗尿路感染3）不良反应重A.胃肠道反应（与食物同服可减轻）B.周围神经炎C.中毒性精神症状药理学2.呋喃唑酮（furazolidone,痢特灵）1）口服吸收少，肠内浓度高2）主治肠道感染3）近年用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎治疗4）不良反应A.胃肠道反应B.过敏反应药理学（二）硝基咪唑类A)甲硝唑（又称灭滴灵）1.口服易吸收，分布广，肝代谢而肾排出；2.应用范围广（1）治疗厌氧菌感染；（2）阿米巴病首选；（3）阴道滴虫病首选；（4）治疗贾第鞭毛虫病。3.对需氧菌无效4.长期大量使用有致癌作用；药理学5.可致双硫醒反应（抑制乙醛脱氢酶）；6.能降低抗凝血药代谢。B）替硝唑与甲硝唑比较具有以下优点：1.抗厌氧菌和滴虫作用相似或略强。2.维持时间长（t1/212～14h）。3.不良反应相同但毒性低。药理学第二节β－内酰胺类抗生素β－内酰胺类抗生素包括：（1）青霉素类；（2）头孢菌素类；（3）非典型的β－内酰胺类抗生素一、青霉素类penicilins(一)天然青霉素penicilinG〔优点〕疗效高；毒性小；价格低廉。〔不足〕抗菌谱窄；半衰期短；易致过敏；细菌易产生耐药性；水溶液不稳定。药理学6-APA7-ACAA.青霉素酶作用点B.酰胺酶作用点图－4青霉素与头孢菌素的基本结构NSCOOHONHCOR1CH2R2NSCOOR2ONHCR1OAB药理学〔体内过程〕1.p.o吸收差，i.m吸收迅速且完全;2.主要分布于细胞外液，进入细胞内较少；3.几乎全部以原形迅速经尿排泄，约90％经肾小管分泌排出；4.t1／2约为0.5—1.0小时。药理学〔药理作用〕低浓度抑菌，较高浓度即可杀菌。1.抗菌谱（1）抗G＋菌作用强，主要敏感菌有：溶血性链球菌、肺炎球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌和破伤风杆菌等，多数葡萄球菌已耐药（2）抗G－菌作用弱，主要敏感菌有：脑膜炎球菌、淋球菌。（3）抗螺旋体、放线菌作用强。药理学2.抗菌机理（1）抑制细胞壁合成青霉素G与PBPs结合后，使转肽酶失活，从而阻碍了粘肽合成的交叉联接过程，造成细胞壁缺损，失去渗透屏障作用，致使菌体膨胀、变形、破裂。（2）活化细菌自溶酶系统，导致细菌死亡。3.抗菌特点1）.对繁殖期细菌作用强；2）对人和动物毒性小；3）抗G＋菌作用强而抗G－菌作用弱。药理学〔临床应用〕主要治疗上述敏感菌的感染。1.溶血性链球菌－上呼吸道感染、蜂窝织炎、丹毒、猩红热2.肺炎球菌－肺炎；3.脑膜炎球菌－流脑；淋球菌－淋病；4.G＋杆菌－破伤风、白喉和炭疽病（需加抗毒素）；5.螺旋体－梅毒、回归热、莱姆病等。药理学[不良反应〕1.过敏反应：最常见。以皮肤过敏(荨麻疹、药疹等)‘和血清病样反应较多见。最严重的是过敏性休克，表现为喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、循环衰竭、血压下降、惊厥、昏迷等休克症状，来势凶猛，抢救不及时可迅速死亡。其原因一般认为是青霉素本身及其分解产物，如青霉烯酸、青霉噻唑酸等，与机体内的蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，引起Ⅰ型变态反应。药理学过敏性休克的防治（1）仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；（2）避免滥用和局部用药，避免在饥饿时注射青霉素；（3）注射青霉素G之前必须做皮试，反应阳性者禁用；（4）一旦发生过敏性休克，除一般急救措施外，应立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5—1.0mg。严重者应稀释后缓慢静脉注射或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。药理学2．赫氏反应应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状。此反应可能与螺旋体释放非内毒素致热原有关。3．其他:i.m青霉素G钾盐可产生局部疼痛，红肿或硬结。如误注入神经可发生周围神经炎。剂量过大或i.v过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用；鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状，产生肌肉痉挛性抽搐，昏迷等症状。大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉滴注，可引起明显的水、电解质紊乱。特别是在肾功能下降的病人可引起高钾血症或高钠血症。药理学〔药物的相互作用〕①丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可使青霉素G的排泄减慢血药浓度增高，维持时间延长。②抑菌药与青霉素合用时可产生拮抗作用，使青霉素的杀菌作用明显受抑制。③青霉素G不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。④氨基酸营养液可增强青霉素G的抗原性，属配伍禁忌。药理学（二）半合成青霉素1.耐酸青霉素－口服青霉素（1）优点：耐酸－能口服（2）缺点：A.抗菌活性弱－只能用于轻型感染B.不耐青霉素酶2.耐酶青霉素－苯唑西林优点（1）耐酸－能口服；（2）耐酶－可治疗耐青霉素G的金葡菌感染。药理学3.广谱青霉素－氨苄西林优点：（1）耐酸－能口服（2）抗G－杆菌作用强：可治疗伤寒、副伤寒及尿路感染等。不足：（1）不耐酶－对产酶的金葡菌无效；（2）与penicilinG有交叉过敏反应；（3）抗penicilinG敏感细菌作用不及penicilinG；（4）对铜绿假单胞菌无效。药理学4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素－羧苄西林、替卡西林等优点:抗G－杆菌作用强，特别是对铜绿假单胞菌有特效，可用于治疗铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌引起的尿路感染。常与庆大霉素联合应用，有协同作用，但不能将两者置于同一容器中，以防止相互作用导致药效降低药理学不足：（1）不耐酶，对产青霉素酶的金葡菌无效。（2）不耐酸，只能注射给药，因局部刺激性强，又不宜肌内注射。（3）与青霉素G有交叉过敏反应，大剂量注射时应注意防止电解质紊乱，神经系统毒性及出血。药理学•二、头孢菌素类其母核7—氨基头孢烷酸(7-ACA)接上不同侧链制成一系列半合成抗生素（见图2）。本类抗生素的活性基团也是β-内酰胺环，作用原理与青霉素类相似，主要抑制细菌胞壁粘肽合成，而呈现杀菌作用。优点：（1）抗菌谱广（2）杀菌力强（3）对β-内酰胺酶较稳定（4）过敏反应少药理学根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰胺酶的稳定性及对肾脏毒性可分为四代。〔各代间的特点〕1.抗G＋菌作用：一代二代三代2.抗G－菌作用：三代二代一代3.对β-内酰胺酶稳定性：三代二代一代4.肾毒性：一代二代三代5.临床应用：〔其它不良反应〕：主要见于三代头孢菌素（1）双硫仑样反应（2）出血：其机制A.干扰血小板聚集B.抑制凝血酶原生成C.VK↓。（3）骨髓抑制（4）抗球蛋白反应（5）二重感染药理学药理学三、其他—内酰胺类抗生素(一)头霉素类－头孢西丁(cefoxitin)1.抗G＋菌和G－菌均较强，抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同；2.对厌氧菌高效；3.对—内酰胺酶高度稳定－故对耐青霉素金葡菌及对头孢菌素耐药菌有较强活性；4.主治需氧和厌氧菌引起的盆腔，腹腔及妇科的混合感染；5.不良反应：皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等药理学（。(二)氧头孢烯类－拉氧头孢(1atamoxef)1.具有与第三代头孢菌素相似的抗菌谱；2.抗菌作用强3.对β—内酰胺酶极稳定；4.脑脊液中含量高，血药浓度维持较久；5.主治尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症。6.不良反应：皮疹最多见；偶见凝血酶原减少，或血小板功能障碍而致出血。(三)碳青霉烯类－亚胺培南(imipenem)优点：1.抗菌谱广；2.抗菌作用强（主要用于重症混合感染）3.耐酶缺点：1.不能口服2.在体内易被去氢肽酶水解失活本品可