药理学 第2版24利尿药

第一节利尿药Diuretics第24章利尿药和脱水药定义：作用于肾脏（肾小管），促进水和电解质排泄，使尿量增多的药物临床主要用于治疗水肿非水肿性疾病：高血压、肾结石、高血钙症类别药物作用部位高效能呋塞米髓袢升支highefficacyfurosemide(Na+/K+/2CI-)中效能噻嗪类远曲小管近端moderatethiazide(NaCl)弱效能螺内酯远曲小管和集合管lowspironolactone(Na+-K+交换)乙酰唑胺acetazolamide(抑制碳酸酐酶)一、利尿药作用的生理学基础尿液生成肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收、分泌（一）肾小球血浆的超滤液—原尿药物（氨茶碱、多巴胺）通过增加心肌收缩性，增加肾血流量及小球滤过率而利尿，其利尿作用极弱（二）肾小管1．近曲小管重吸收60%～65%Na+Na+--H+交换方式主动重吸收作用此段药物不产生强利尿作用H+-Na+交换乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂基侧膜面（组织间液）CA+Na+CAHCO3-+H+H2O+CO2近曲小管肾小管上皮细胞管腔膜面（原尿）ATPCAH++HCO3-H2CO3CO2+H2OH2CO3Cl-Na+K+CA2.髓袢升支粗段的髓质和皮质部Na+-K+-2Cl-共同转运（co-transport）系统所控，重吸收原尿中20%～30%的Na+作用此段的药物会产生很强的利尿作用此段不吸收水Na+-K+-2Cl-共同转运载体蛋白呋噻米管腔膜面（原尿）近曲小管肾小管上皮细胞基侧膜面（组织间液）Na+2Cl-（+）Cl-ATPK+Na+K+Ca2+,Mg2+K+K+K+反向扩散驱使二价阳离子重吸收1)Na+重吸收10%Na+-Cl-共转运子(cotransporter)–噻嗪类(thiazide)Na+-K+交换子(exchanger)，醛固酮促进该过程–螺内酯(spironolactone)2)水在ADH的作用下被大量重吸收。（在水通道AQP2,3,4,6的参与下进行）4.远曲小管和集合管(Distalandcollectingtubules)CACA乙酰唑胺依他尼酸呋塞米噻嗪类螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶二、常用利尿药(-)高效能利尿药(袢利尿药)呋塞米(furosemid,速尿)COOHH2NO2SNHCH2ClO布美他尼(bumetanide)依他尼酸(ethacrynicacid利尿酸)[药理作用］髓袢升支粗段抑制Ｎa+-K+-2Cl-共转运子↓稀释与浓缩强效速效暂短排：Ｃl-Na+K+,Mg2+，Ｃa2+依赖于↑PG合成非甾体类---干扰利尿1.利尿2.影响血流动力学扩张血管肾血流Na+-K+-2Cl-共同转运载体蛋白呋噻米管腔膜面（原尿）近曲小管肾小管上皮细胞基侧膜面（组织间液）Na+2Cl-（+）Cl-ATPK+Na+K+Ca2+,Mg2+K+K+K+反向扩散驱使二价阳离子重吸收【临床应用】•急性肺水肿和脑水肿•其他严重水肿•急慢性肾功能衰竭•高钙血症•加速某些毒物排出袢利尿药【体内过程】迅速吸收口服静注维持2～3h肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泄肾功能的影响吲哚美辛和丙磺舒竞争作用于肾小管的管腔侧，作用强度与尿中的排泄量有关【不良反应】１.水和电解质紊乱２.耳毒性:依他尼酸最易引起，布美他尼最小４.其他３.高尿酸血症袢利尿药低血K+最常见用药后1～4周出现表现为：食欲不振,恶心,呕吐,腹胀,心律失常增强强心苷对心脏毒性；晚期肝硬化病人诱发肝昏迷氯噻嗪,氢氯噻嗪,其他：吲哒帕胺,氯噻酮,美托拉宗（二）中效能利尿药噻嗪类（Thiazides）NNSHHClH2ON2SO2噻嗪类【药理作用】1.利尿作用：温和,持久(-)远曲小管近端Na+__Cl-共转运子排:Na+Cl-K+HCO-3依赖于前列腺素促进远曲小管的Ca2+重吸收2.抗利尿作用:减少尿崩症患者尿量及口渴症状噻嗪类3.降压作用：基础药物早期：利尿血容量减少长期：排Na＋血管平滑肌细胞内Na+减少Na+-Ca2+交换减少细胞内内Ca2+降低血管扩张，血压下降。【临床应用】1.水肿:1)轻、中度心源性水肿，注意强心苷中毒2)肾性水肿：3)肝硬化腹水：应注意补K+噻嗪类2.高血压病：3.尿崩症:4.高尿钙伴有尿结石者(促进PTH调节的远曲小管Ca2+的重吸收抑制尿钙的排出)。1.电解质紊乱：低钾.低钠.低镁.低氯碱血症2.高尿酸血症痛风者慎用3.代谢紊乱:高血糖高血脂症糖尿病和高血脂症患者慎用4.过敏反应:与磺胺类交叉过敏【不良反应及防治】中效(三)低效能利尿药螺内酯(排钠留钾)醛固酮OOCH3CH3SCOCH3OCHCH3OHOOCCH2OHO保钾利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利螺内酯(安体舒通）2.留钾利尿－醛固酮依赖性1.化学结构与醛固酮相似，竞争醛固酮受体弱缓慢持久低效作用机制本药与醛固酮竞争远曲小管和集合管上皮细胞内醛固酮受体抑制醛固酮－受体复合物的形成产生醛固酮相反的作用排Na+、水，保K+。是醛固酮的竞争性拮抗剂。用于：与醛固酮升高有关的水肿(肝、肾、心性）;充血性心力衰竭。不良反应：高钾血症性激素样副作用氨苯蝶啶及阿米洛利Triamtereneandamiloride低效1.作用于远曲小管和集合管Na+—K+交换2.非竞争醛固酮对切除肾上腺动物仍有作用3.保钾利尿药4.多于其他利尿药合用治疗顽固性水肿乙酰唑胺(acetazolamide)抑制碳酸酐酶---HCO3-、K+、H2O排↑[应用]1.治疗青光眼－最广适应症2.急性高山病－24h口服预防3.碱化尿液4.纠正代谢性碱中毒乙酰唑胺acetazolamide(diamox)抑制碳酸酐酶---HCO3-、K+、H2O排↑作用和作用机制1.作用于近曲小管上皮细胞，抑制碳酸酐酶的活性而抑制重HCO3-的重吸收，由于Na+在近曲小管可与HCO3-结合排出，近曲小管Na+重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管Na+重吸收会大大增加，使K+的分泌相应增多（Na+-K+交换增多）。因而碳酸酐酶抑制药主要造成尿中HCO3-、K+和水的排出增多。应用：1.青光眼2.急性高山病3.碱化尿液2.抑制眼睫状体上皮向房水中分泌HCO3-以及脉络丛向脑脊液分泌HCO3-。虽然这些过程HCO3-的转移方向与在近曲小管中相反，但都可以被碳酸酐酶抑制药所抑制，并改变液体的生成量和pH。从而抑制房水和脑脊液的产生。第二节脱水药脱水药又称渗透性利尿药（osmoticdiuretics），包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。特点①注射后不易通过毛细血管进入组织②易经肾小球滤过③不易被肾小管再吸收临床用其20%的高渗溶液[药理作用与临床应用]1．脱水作用静滴脑水肿、降低颅内压及急性青光眼的首选药甘露醇（mannitol）脱水药2．利尿作用静滴稀释血液而血容量及肾小球滤过率渗透性利尿扩张肾血管、肾髓质血流量预防急性肾功能衰竭：早期脱水药不良反应注射过快：一过性头痛、眩晕和视力模糊禁用:心功能不全及活动性颅内出血注意：1.静脉注射切勿漏出血管外，可引起局部组织肿胀，及时热敷；2.注意观察血压、呼吸，预防循环血量增加引起肺水肿；3.气温低时易析出结晶，热水浴加温溶解；4.忌与其他药物混滴脱水药1.利尿药的作用部位、机理？2.哪些药具有排钾或留钾利尿作用？3.利尿药与脱水药有哪些异同？