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第十八章抗精神失常药精神失常是多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病总称。包括:精神病，亦称精神分裂症（抗精神病药）抑郁症（抗抑郁症药）躁狂症（抗躁狂症药）焦虑症（抗焦虑症药）第一节抗精神病药精神病又称精神分裂症，病人的精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征，主要表现病人的思维、情感、行为发生异常。根据临床症状，将其分为两型:Ⅰ型:以阳性症状（幻觉、妄想）为主，Ⅱ型:则以阴性症状（情感淡漠，主动性缺乏）为主。本章述及药物大多对Ⅰ型治疗效果好，对Ⅱ型则效果较差甚至无效。精神病的发病与中枢多巴胺神经功能亢进有关，抗精神病药的抗精神病作用是通过阻断脑内DA受体而发挥的。抗精神病药按其化学结构分为吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类及其他类。脑内DA神经系统及其功能①黑质—纹状体通路该通路所含DA占全脑含量70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢。DA↓——帕金森病（帕金森综合症）DA↑——不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）②中脑边缘系统通路③中脑皮质通路④结节——漏斗通路与内分泌功能有关，主要调控垂体激素的分泌。与精神活动、思维、情感反应有关。已证实脑内存在5种DA亚型受体D1、D2、D3、D4、D5D1样受体——D1、D5亚型D2样受体——D2、D3、D4亚型①黑质—纹状体通路主要是D1、D5、D2和D3亚型②中脑边缘系统通路③中脑皮质通路④结节——漏斗通路D2亚型D2、D3、D4亚型，D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关。脑内DA受体及其亚型一、吩噻嗪类氯丙嗪(冬眠灵)是这类药物的典型代表，也是目前应用最广的抗精神病药物，应用始于1952年，带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破，使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦，也引发了药物学家对该类药物的极大兴趣。带动了抗精神病药物的研究和发展，并取得了较大成就。氯丙嗪（chlorpromazine)（冬眠灵）[药理作用及机制]阻断DA受体，阻断α受体和M受体，其药理作用广泛而复杂。1中枢神经系统(1)抗精神病作用：动物：自发活动↓，易驯服;易诱导入睡，易唤醒，大量也不麻醉.正常人：安定、镇静、感情淡漠，对周围事物不感兴趣.精神病人：速控制兴奋躁动,大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍、理智恢复、情绪安定，生活自理。氯丙嗪抗精神病作用主要是通过阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体而发挥疗效，值得提出的是，多种抗精神病药物在发挥疗效时，却不同程度地引起锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质—纹状体通路的D2样受体所致。（2）镇吐作用镇吐作用强大，对妊娠、化学物质和疾病引起的呕吐均有效，但对晕动性呕吐（前庭刺激所致）无效。作用机制：1.小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感受区（CTZ）（阻断D2受体）;2.大剂量直接抑制呕吐中枢。(3)对体温调节的作用抑制体温调节中枢→体温调节失灵→体温随环境温度变化而升降。特点：不仅可使发热病人的体温降低，而且可使正常人的体温下降。需物理降温的配合。2植物神经系统无治疗意义，主要表现副反应。(1)受体阻断作用：翻转肾上腺素的升压效应。(2)M受体阻断作用：较弱，大剂量可引起口干、视物模糊、便秘、尿潴留等副作用。3内分泌系统阻断结节-漏斗通路中的D2受体，使一些下丘脑释放因子的量减少。(1)减少下丘脑释放催乳素抑制因子，因而使催乳素释放增加,引起乳房肿大及溢乳;(2)抑制促性腺激素释放激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少,引起月经紊乱和排卵延迟。（3）抑制垂体生长激素释放，影响儿童生长发育。1.治疗精神病【临床应用】可治疗精神分裂症，对急性患者疗效较好。对阳性症状（I型）效果较好：控制躁狂、兴奋，缓解幻觉、妄想等症状。对阴性症状（II型）无效，甚至加重症状。对各种器质性精神病（如脑动脉硬化、感染中毒性精神病等）和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效。无根治作用，必须长期服用以维持疗效、减少复发。2、呕吐和顽固性呃逆氯丙秦对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）和疾病（尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐有显著止吐作用；对顽固性呃逆也有显著疗效，但对晕动症引起的呕吐无效。3、低温麻醉与人工冬眠（1）氯丙嗪加物理降温（冰袋、冰浴）可用于低温麻醉。（2）可与哌替定，异丙嗪组成人工冬眠合剂，作用：人工冬眠（患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低；增强患者对缺O2的耐受力，降低机体对伤害性刺激的反应性，有利于危重患者度过危险期，为进行其他抢救措施赢得时间。）应用：例如严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等辅助治疗。【不良反应】氯丙秦药理作用广泛，临床用药时间长，所以不良反应较多。1、一般反应中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）；M受体阻断症状（口干、便秘、视力模糊、眼压升高等）；α受体阻断症状（体位性低血压）；局部刺激性较强，可用深部肌注；静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。2、锥体外系反应①帕金森综合症（Parkinsoism）：表情呆板，肌张力增高，动作迟缓，肌肉震颤、流涎等；②静坐不能（akathisia)：坐立不安，反复徘徊（强迫症状）。③急性肌张力障碍（acutedystonia)：多出现用药后1~5天。表现强迫性张口、伸舌、斜颈、吞咽困难、呼吸运动障碍等。机制：阻断黑质—纹状体D2样受体，胆碱能神经功能增强所致。可用中枢抗胆碱药缓解（安坦）；④迟发性运动障碍(Tardivedyskinesia)：仅见于部分长期用药患者，可见口-舌-咀嚼肌不自主刻板运动，四肢舞蹈样动作，停药后难以消失。原因：DA-R长期被阻断，敏感性增加或反馈抑制减弱，使突触前DA释放增多。处理：氯氮平可使之减轻，而安坦可使症状加重。3、内分泌系统反应长期用药可致内分泌系统功能紊乱，如乳腺增大、泌乳、闭经、抑制儿童生长等。4、过敏反应常见皮疹、接触性皮炎、少数患者出现肝损害、黄疸、粒细胞减少，溶血性贫血及再障等，应立即停药，对症处理。5、精神障碍氯丙嗪本身可以引起精神异常，如淡漠、兴奋、躁动、抑郁、幻觉等。6、惊厥与癫痫有惊厥或癫痫史者应慎用。7、急性中毒一次吞服大剂量氯丙嗪，可致急性中毒，出现昏睡、血压下降至休克，并出现心肌损害、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），应立即停药，对症处理。其他吩噻嗪类药物奋乃静(perpheenazine)：作用缓和，具有镇静作用，心血管、肝脏及造血系统副作用比氯丙嗪轻。三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃静（fluphenazine)：二者镇静作用弱，具有明显抗幻觉妄想作用，适用于偏执型和慢性精分症。硫利达嗪（thioridazine,甲硫达嗪）：镇静作用明显，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和等优点。表1吩噻嗪类抗精神病药作用比较药物抗精神病剂量（mg/日）作用镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙嗪300~800++++++++（肌注）++(口服)氟奋乃静2.5~20+++++三氟拉嗪6~20+++++奋乃静8~32++++++硫利达嗪200~300+++++++++强++次+弱二、硫杂蒽类氯普噻吨（chlorprothixene，泰尔登）作用特点其调整情绪，控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强，抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪.抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。临床适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者。三、丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol）作用特点选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用，能明显控制各种精神运动兴奋作用，同时对慢性症状有较好疗效，但锥体外系反应发生率高。氟哌利多（droperidol）作用特点作用与氟哌啶醇基本相似。临床主要用于增强镇痛药的作用。与芬太尼配合使用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚，对环境淡漠，被称为神经阻滞镇痛术（neuroleptanalgesia)，作为一种外科麻醉，可以进行小的手术，如烧伤清创、窥镜检查、造影等，其特点是集镇痛、安定、镇吐、抗休克作用于一体。也可用于麻醉前给药、镇吐、控制精神病人的攻击行为。四、其他类舒必利（sulplride)作用特点对紧张型精神分裂症疗效高，奏效快，有药物电休克之称。减轻幻觉和妄想作用，改善病人与周围接触，活跃情绪，对忧郁症也有治疗作用，对其他药物无效的难治性病例也有一定疗效。选择性阻断中脑—边缘系统D2受体，对纹状体D2受体亲和力低，因此锥体外系不良反应少。氯氮平（clozapine)本品属苯二氮类，为一广谱抗精神病药。通过阻断5-HT2A受体和D4受体，协调5-HT和DA系统的相互平衡而发挥治疗作用，被称为5-HT-DA受体拮抗药(serotonin-dopamineantagonist;SDA）。作用特点:作用较强，对其他药无效的病例仍有效;对长期应用经典抗精神病药（如氯丙嗪）而引起的迟发性运动障碍也有明显改善作用。几无锥体外系反应，亦无内分泌方面不良反应，缺点:产生粒细胞减少或缺乏。艹卓利培酮(risperidone，维思通）新近研制并投入临床使用的第二代非典型抗精神病药物。适用于急性和慢性精神分裂症，对阳性症状（幻觉、妄想、思维障碍、敌视、怀疑）和阴性症状（反应迟钝、情绪淡漠、社交退缩、少语）均有效，对认知功能及情感障碍亦有改善作用。但对兴奋症状疗效欠佳。由于本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，病人乐于接受，目前已成为一线药物，唯本品90年代才开始应用，正在积累经验。第二节抗躁狂药躁狂症是情感性精神障碍的一种表现：情感活动呈病态性高涨，表现兴奋、多话、多动作，直至发生躁狂行为。发病机制:单胺学说(5-HT↓NA↑)凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能——抗躁狂症碳酸锂（lithiumcarbonate）[药理作用]本品主要以锂离子形式发挥作用。治疗量时对正常人精神活动几无影响，但对躁狂病人则疗效显著，控制躁狂发作，使患者言谈和行为恢复正常。对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。•抑制Ca2+依赖性的NA、DA释放•促进儿茶酚胺的再摄取.•抑制AC、PLC所介导的反应（躁狂症时此系统作用明显增加）。[作用机制][不良反应]胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）乏力、手震颤、口渴多尿、体重增加评价：安全范围小、易中毒(中毒时表现为中枢神经系统症状，如意识障碍、精神紊乱、中枢抑制、反射亢进、震颤。)应定期复查血锂浓度(最适浓度0.8-1.5mM，2.0mM,即中毒)。第三节抗抑郁症药抑郁症是情感障碍精神病的一种，以情绪低落为主要症状.发病机制:单胺学说(5-HT↓NA↓)凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能——抗抑郁症丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepen，多虑平）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西汀（fluoxetine）选择性5-HT再摄取抑制药非选择性5-HT,NA再摄取抑制药(三环类）选择性NA摄取抑制药（一）三环类抗抑郁症药丙咪嗪(Imipramine)1.对CNS作用:正常人：出现抑制性作用,抑郁症病人：出现精神振奋现象.(2-3W后才起效).[药理作用]机制：属非选择性单胺再摄取抑制药，主要阻断NA、5-HT在神经末梢（前膜）的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，而发挥抗抑郁作用。2.对植物神经系统:阻断M-R作用3.心血管系统的作用:BP↓,心律失常(心动过速).[临床应用]治疗抑郁症:用于各型抑郁症的治疗.内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好，已可用于强迫症的治疗。小儿遗尿症：疗程3M.焦虑症和恐惧症：伴有焦虑的抑郁症病人有效。[不良反应]1、外周抗胆碱反应引起口干、便秘、视力模糊等常见，可致眼压升高、排尿困难、尿潴留等，前列腺肥大、青光眼患者禁用。2、心血管反应可见心率加快，体位性低血压，心律失常。（二）NA摄取抑制药选择性的抑制NA的再摄取，用于脑内以NA缺乏为主的抑郁症（尿中MH-PG(3-甲－4羟苯乙醇）减少）。作用特点是：奏效快、不良反应比三环类少。地昔帕明(Desipra