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第四十五章抗结核病药第一节抗结核病药结核病结核杆菌感染所致发病率近年有所回升，发展中国家危害更严重，与人口贫困、艾滋病的流行、医疗卫生条件未得到根本改善有关。全球结核病例约为2000万人，每年新发超过800万人；我国现有结核病例为600万人。抗结核药分类第一线：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素疗效高、不良反应少、患者依从性好第二线：对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺抗菌作用弱，毒性较大，仅用于细菌对“一线药”耐药时一、第一线抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素异烟肼又名雷米封，性质稳定，易溶于水。1952年进入临床，目前仍是最有效的抗结核病药。疗效高、毒性小、口服方便、给药途径广泛、价格低廉等优点抗菌作用对结核杆菌有高度选择性，而非典型分枝杆菌和其它细菌不敏感。对生长旺盛的活动期结核杆菌有杀菌作用，是治疗活动性结核的首选药；对静止期结核杆菌仅有抑菌作用。作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关。作用机制抑制分枝菌酸的合成，使细菌细胞壁丧失其完整性、抗酸性和增殖力而死亡。此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用抑制结核杆菌脱氧核糖核酸的合成；与一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱；耐药性异烟肼单用时易产生耐药性，停用一段时间后可恢复对药物的敏感性。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性，联合用药以增加疗效和延缓耐药性的发生。体内过程口服或注射均易吸收，分布于全身体液和组织。穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。大部分在肝中被代谢为乙酰异烟肼、异烟酸等，最后与少量原形药一起由肾排出。体内过程异烟肼乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。分为快代谢和慢代谢型，快代谢型:t1/2为70min，间歇给药疗效相对较差，中国人中约占50%，慢代谢型:t1/2为3h，每日给药不良反应重而多，在白种人中占50%～60%，在中国人中约占24%。根据不同患者的低谢类型确定给药方案。临床应用各种类型的结核病患者均为首选药，单独使用：早期轻症肺结核、预防应用联合应用：规范化治疗时急性粟粒性结核和结核性脑膜炎，应增大剂量，延长疗程，必要时注射给药。不良反应发生率与严重程度取决于剂量和疗程，一般剂量时不良反应少而轻。1、神经系统2、肝脏毒性3、其它1.神经系统周围神经炎：常见反应，表现为手脚震颤、麻木、共济失调，慢代谢型多见。VB6缺乏有关，异烟肼与VB6结构相似，相互竞争同一酶系，使VB6排泄增加而致体内缺乏。易感因素:如营养不良、妊娠、糖尿病、AIDS等。中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现昏迷、惊厥、神经错乱，偶见中毒性脑病或中毒性精神病。VB6缺乏引起抑制性递质GABA生成减少。癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。2.肝脏毒性暂时性转氨酶升高，黄疸，严重可致死。50岁以上、嗜酒者及快代谢型患者易发生，应定期检查肝功，与利福平、吡嗪酰胺等有肝毒性药物联用应警惕。3.其它过敏反应、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。利福平又名甲哌力复霉素，人工半合成的利福霉素衍生物，为橘红色结晶性粉末。1965年用于临床，是目前最有效的抗结核药之一。抗菌作用广谱抗菌作用：对结核杆菌和麻风杆菌作用强；G+和G-球菌如金葡菌；G-杆菌、某些病毒和沙眼衣原体有抑制作用。抗结核作用强：对静止期和繁殖期细菌均有作用，增加链霉素和异烟肼的抗菌活性。低浓度抑菌，高浓度杀菌，疗效与异烟肼相近。作用机制特异性地与细菌依赖于DNA的RNA多聚酶的ß亚单位结合，抑制该酶的活性，阻碍mRNA合成，对动物细胞的RNA多聚酶则无影响。利福平单用易产生耐药性，这与细菌的RNA多聚酶基因突变有关，与其它抗生素无交叉耐药性。体内过程口服易吸收，t1/2为1.5~5h，食物及对氨基水杨酸可减少吸收，应空腹服药或间隔8~12h。穿透力强，分布广，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。肝内代谢为去乙酰基利福平，其抑菌作用弱。利福平从胆汁排泄，形成肝肠循环，经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢。临床应用与其他结核病药合用，治疗肺内外各种结核病，包括初治、复治及重症患者。与异烟肼合用治闻初发患者可降低结核性脑膜炎的病死率和后遣症。治疗麻风病和耐药金葡菌及其他细菌所致的感染。不良反应⒈胃肠道反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般不影响治疗。⒉肝脏毒性黄疸、肝肿大、肝功减退，慢性肝病、嗜酒、老年患者或与异烟肼合用时较易发生，定期检查肝功能。不良反应⒊“流感综合征”大剂量间隔应用诱发乏力、寒战、高热、头痛、肢体疼痛等类似感冒的症状。⒋其它皮疹、药热、嗜睡、头昏和共济失调。肝药酶强诱导剂，使肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲苯磺丁脲等代谢加快。有致畸胎作用；妊娠早期的妇女和肝功能不良者慎用乙胺丁醇人工合成的抗结核药，现作为一线药应用。抗菌作用对繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用，对其它细菌无效。抗菌机制：与二价金属离子（如Mg2+）结合，阻止菌体内亚精胺与Mg2+结合，干扰菌体RNA的合成。单用可产生耐药性，与利福平或异烟肼等合用，无交叉耐药性。对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌，本药仍有效。体内过程口服吸收良好，食物不影响其吸收。广泛分布于全身组织与体液，脑脊液浓度低。大部分以原形经肾排泄缓慢，其余经肝代谢灭活随粪便排出，肾功不全时可致蓄积中毒。临床应用各型肺结核和肺外结核。与异烟肼和利福平合用治疗初治患者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治患者。特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效的病人。安全有效、不良反应发生率低，耐药性产生缓慢，取代对氨水杨酸钠成为一线抗结核药。不良反应治疗剂量下较为安全，连续大量使用2～6月产生球后视神经炎最主要的毒性反应，眼痛、弱视、分辨能力减退及红绿色肓。发生率与剂量、疗程相关，早日发现及时停药，给予大剂量VB6，定期视力检查。偶见胃肠道不适，过敏反应，高尿酸血症及肝功能损害等。链霉素抗结核杆菌活性仅次于异烟肼和利福平。穿透力弱，不易渗入细胞内，为细胞外抑菌药。难渗入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶。合用治疗浸润性肺结核、粟粒性肺结核。吡嗪酰胺口服易吸收，t1/2为6h，分布广泛。经肝代谢，经尿排泄。酸性环境中对结核杆菌有杀灭作用。单用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。与异烟肼、利福平合用有协同作用。高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节痛等。二、第二线抗结核病药对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺、卷曲霉素和环丝霉素。对氨基水杨酸钠口服吸收良好，广泛分布于全身组织、体液，不易透入脑脊液及细胞内。抗结核杆菌作用弱，抗菌谱窄，疗效差。作用机制：竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸合成，核酸、蛋白质合成受阻。对氨基水杨酸钠与异烟肼和链霉素合用，延缓耐药性的发生，增加疗效。不宜与利福平合用，影响利福平的吸收。不良反应：胃肠道反应及过敏反应，肝功能损害。水溶液不稳定，见光分解失效，临用现配，避光使用。乙硫异烟胺单用易产生耐药性。用于一线抗结核药治疗无效的患者，需联合使用其它抗结核药。不良反应为消化道反应、肝功能异常及神经系统症状。孕妇和12岁以下儿童不宜使用。卷曲霉素和环丝霉素卷曲霉素用于复治的结核病人环丝霉素用于复治的耐药结核菌患者，与其它抗结核药联合使用。不易产生耐药性和交叉耐药性。三、新一代抗结核病药利福定利福喷汀司帕沙星利福定抗菌作用强大，抗菌谱广。抗结核杆菌能力强于利福平，抗菌机制、耐药机制及不良反应与利福平相同。与利福平有交叉耐药现象，不用于其治疗无效者。与异烟肼、乙胺丁醇合用，延缓耐药性。稳定性差，易失效，复发率高，已少用。利福喷汀抗菌强度为利福平的7倍。t1/2长为26h，每周用药2次。有一定的抗艾滋病能力。临床使用时间不长，疗效和不良反应尚需进一步认识。司帕沙星第三代氟喹诺酮类，抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌有较强杀菌作用。作用机制：抑制DNA回旋酶。对多种耐药性菌株均有效，有发展前景的新型抗结核病药。光敏反应，宜慎用。四、抗结核药的应用原则抗结核化学药物的治疗是治疗结核病的主要手段。群体：化疗缩短感染期，降低感染率、患病率和死亡率。个体：达到临床和生物学治愈的目的。合理化疗：早期、适量、联合、规律及全程用药。1.早期用药早期病灶内结核菌生长旺盛，对药物敏感，同时病灶部位血液供应丰富，药物易于渗入病灶内；早期机体防御功能较强，组织修复功能好。纤维干酪性病灶及厚壁空洞，药物疗效差。2.联合用药目的是提高疗效、降低毒性、延缓耐药性，并可交叉消灭其他药物的耐药菌株。以异烟肼为基础，根据疾病的严重程度加上一种或一种以上的其它药物合用。3.适量用药剂量要适当。药量不足：达不到疗效，诱发细菌产生耐药性；药量过大：造成各种不良反应甚至严重的毒性反应。4.坚持全程规律用药坚持全程化疗，严格遵守化疗方案中的给药次数和间隔时间，降低复发率和耐药率。短期疗法是目前治疗结核病广泛采用的有效治疗方案，是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺组合进行强化联合化疗，疗程为6个月。最初两个月采用三药联合，若病灶广泛，病情严重则应采用四联（加用乙胺丁醇或链霉素）后四个月使用异烟肼和利福平进行巩固治疗。