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第三十五章肾上腺皮质激素类药物吴宜艳一、肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)-甾体类化合物是肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌所有激素的总称。盐皮质激素—球状带分泌（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素—束状带分泌（氢化可的松；可的松等）性激素—网状带分泌（雄激素；少量雌激素）外内肾上腺皮质球状带15束状带78网状带7盐皮质激素糖皮质激素性激素肾上腺皮质分泌的激素内外二、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱第一节糖皮质激素glucocorticoide一、作用机制二、药理作用三、体内过程四、临床应用五、反馈调节六、不良反应七、禁忌证八、用法及疗程一、作用机制经典甾体激素作用原理–基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理–快速效应糖皮质激素受体(GR)由约800个氨基酸构成其C端与GCS结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合–组成：两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白–作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应GR受体激活后的反应GCS与GR结合Hsp90被解离GCS-GR复合物活化进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）负性糖皮质激素反应成分（-nGRE）结合相应转录增加或减少通过mRNA影响蛋白质合成图34-2糖皮质激素对基因转录的影响非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应–快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）–与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体•生化效应–改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离–直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）二、药理作用1、糖代谢–升高血糖（糖原合成）2、蛋白质代谢–负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）3、脂肪代谢–促进分解，抑制合成---血胆固醇，脂肪重新分布4、水电解质代谢–潴钠排钾；利尿；低血钙5、核酸代谢–诱导特殊mRNA合成---转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取(一)对代谢的影响脂肪重新分布，形成向心性肥胖(二)允许作用(permissiveaction)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用（三）抗炎作用利：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合作用机制1、抑制炎性介质的产生与释放花生四烯酸花生四烯酸PGs（红肿热痛）膜磷脂上LTs（白细胞趋化）（1）、抑制PGE2,PGI2,LTX4（2）、抑制PLA2（3）、增加淋巴细胞合成脂皮素导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；（4）、诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽脂皮素()磷脂酶A2环氧酶2、抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制(慢性炎症);促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性增加，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα等细胞因子的分泌，并影响其生物效应3、抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);从转录水平直接抑制粘附分子的产生4、抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血浆渗出、水肿形成、组织损伤5对炎症细胞凋亡的影响细胞增殖相关基因表达下调特异性核酸内切酶表达增高细胞凋亡（四）.免疫抑制与抗过敏作用免疫抑制作用机制1诱导淋巴细胞DNA降解;2对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。3诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;4抑制核转录因子NF-KB(转录调节因子)活性（减少炎性细胞因子的生成）;NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等（五）.抗休克作用作用机制1扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;2抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环;3稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩4提高机体对细菌内毒素的耐受力。（六）其他作用1、退热作用抑制下丘脑体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放2、血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少3、中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;4、消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡5、骨骼骨质脱钙，骨质疏松三、体内过程1口服、注射均可吸收–短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时290%以上与血浆蛋白结合–77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合–15%与白蛋白结合影响CBG合成的因素雌激素促进CBG在肝中合成–妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多3主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出4可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效–严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙5与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量课间休息四、临床应用1替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除2严重感染或炎症性疾病（合用足量抗生素）–严重急性感染，伴毒血症：中毒性菌痢、爆发型流脑、败血症等。–防止某些炎症后遗症。结核性脑膜炎、烧伤、非特异性眼炎3自身免疫性疾病及过敏性疾病：自身免疫性疾病：风湿、类风湿性疾病，红斑狼疮，硬皮病，肾病综合症等过敏性疾病：枯草热、血清热，血管神经性水肿过敏性鼻炎、支气管哮喘，过敏性休克等器官移植排斥反应：若与免疫抑制剂（环泡霉素A）合用更好4抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素5血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等6局部应用–皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等–眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎皮质调节系统五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺反馈调节通路正反馈调节–CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH；–ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；–肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调节–长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH垂体前叶分泌ACTH–短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放六、不良反应1.长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的异常反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征物质代谢和水盐代谢紊乱所致（2）消化系统并发症刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（3）诱发或加重感染免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药（4）心血管系统并发症水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等促Pr分解，抑合成，增加钙磷排泄定期检查骨密度发现异常及时处理（6）精神神经症状可诱发精神病儿童大剂量可引起惊厥2.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全机制、病因、表现、预防（2）反跳现象机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应糖皮质激素不良反应七、禁忌症严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。1.大剂量冲击疗法用于严重中毒性休克及各种休克氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程2-3天2.一般剂量长期疗法结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程6－12个月八、用法及疗程3.小剂量替代疗法垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全一般维持量，可的松10-20mg/d4.隔日疗法将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予长期疗法，用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙GS药理作用与临床应用物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖严重感染或炎症局部应用自身免疫性疾病过敏性疾病抗休克血液病替代疗法稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用耐受内毒素减少致热原改善微循环稳定溶酶体膜造血改变中枢兴奋骨质脱钙GS药理作用与不良反应物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖诱发或加重感染神经兴奋骨质疏松消化系统并发症功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用耐受内毒素减少致热原改善微循环稳定溶酶体膜造血改变中枢兴奋骨质脱钙第二节促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素(ACTH)在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；可控制自身释放口服失效，只能注射应用临床用于诊断肾上腺皮质功能水平易致过敏二、皮质激素抑制药米托坦–选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带美替拉酮–抑制11β–羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松总结1掌握糖皮质激素的药理作用临床用途及不良反应2熟悉糖皮质激素的生理作用、抗炎机制及用法。思考题1对严重细菌感染者用糖皮质激素时应注意哪些问题？2对病毒感染能否用GCS，为什么？Thanks课间休息