第三十章影响自体活性物质的药物

第三十章影响自体活性物质的药物第一节膜磷脂代谢产物一、前列腺素类物质前列腺素是广泛存在于哺乳动物和人体的一组重要的活性物质。1930年，尤勒（vonEnler）发现，人、猴、羊的精液中存在一种使平滑肌兴奋和血压降低的物质，当时设想此物质可能是由前列腺所分泌，命名为前列腺素。但实际上，前列腺分泌物中所含前列腺活性物质不多，为误称。现证明，精液中前列腺素主要来自精囊，并证明前列腺素是内分泌中的一大类。前列腺素的化学本质为具20个碳原子的不饱和脂肪酸。构成PG的基本骨架为前列烷酸，具一个环五烷核心和两条侧链。天然的前列腺素有19种，根据五元环的结构可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等9类，根据双键数可分为1、2、3三类。由花生四烯酸合成的有2个双键，即2系，最常见。研究较多的有E、F、A、B、I型。前列腺素广泛存在于人类和哺乳动物组织和体液中。已知精液、精囊腺、前列腺、子宫、卵巢、胎盘、脐带、羊水、脑、肾、肺、胸腺、脾、甲状腺、胃肠道等器官都含前列腺素。能合成前列腺素的亦有多种器官，以精囊腺合成能力最强。前列腺素在体内代谢极快，肺、肝、肾组织中含15-羟基前列腺素脱氢酶。循环血液流经肺一次，将有90％以上前列腺素失活。因此，前列腺素不大可能通过血液循环对远端器官发挥作用。多数PG作用限于产生释放的局部，为一局部激素。前列腺素的生理作用极为广泛。（1）对生殖系统作用：作用于下丘脑的黄体生成素释放激素的神经内分泌细胞，增加黄体生成素释放激素释放，再刺激垂体前叶黄体生成素和卵泡刺激素分泌，从而使睾丸激素分泌增加。前列腺素也能直接刺激睾丸间质细胞分泌。可增加大鼠睾丸重量、核糖核酸含量、透明质酸酶活性和精子数量，增加精子活动。前列腺素维持雄性生殖器官平滑肌收缩，被认为与射精作用有关。精液中PG使子宫颈肌松弛，促进精子药理学pharmacology在雌性动物生殖道中运行，有利于受精。但大量前列腺素，对雄性生殖机能有抑制作用。（2）对血管和支气管平滑肌的作用：不同的前列腺素对血管平滑肌和支气管平滑肌的作用效应不同。前列腺素E和前列腺素F能使血管平滑肌松弛，从而减少血流的外周阻力，降低血压。（3）对胃肠道的作用：可引起平滑肌收缩，抑制胃酸分泌，防止强酸、强碱、无水酒精等对胃粘膜侵蚀，具细胞保护作用。对小肠、结肠、胰腺等也具保护作用。还可刺激肠液分泌、肝胆汁分泌，以及胆囊肌收缩等。（4）对神经系统作用：广泛分布于神经系统，对神经?递质的释放和活动起调节作用，也有人认为，前列腺素本身即有神经递质作用。（5）对呼吸系统作用：前列腺素E有松弛支气管平滑肌作用，而前列腺素F相反，是支气管收缩剂。（6）对内分泌系统的作用：通过影响内分泌细胞内环腺苷酸（cAMP）水平，影响激素的合成与释放。如促使甲状腺素分泌和肾上腺皮质激素的合成。也通过降低靶器官的cAMP水平而使激素作用降低。二、白三烯从花生四烯酸在白细胞中代谢产物分离得到的具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸。可按取代基性质分为A、B、C、D、E、F六类，其中LTA3的结构为2001下标3代表碳链中双键总数。LTA4为5，6-环氧-7，9，11，14-二十碳四烯酸；LTB4为5，12-二羟基-6，8，10，14-二十碳四烯酸；LTC4为5-羟基-6-S-谷胱甘基-7，9，11，14-二十碳四烯酸；LTD4、LTE4、LTF4与LTC4类似，只是6位取代基LTD4不含谷氨酸，LTF4不含甘氨酸，LTE4只有半胱氨酸，其他白三烯命名法类似。白三烯可由花生四烯酸经脂（肪）氧合酶（lipoxygenase）催化而制得。在体内含量虽微，但却具有很高的生理活性，并且是某些变态反应、炎症以及心血管等疾病中的化学介质。白三烯及其类似物——阻断剂的研究，对于免疫以及发炎、过敏的治疗都有重要意义。白三烯调节剂包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂，是一类新的治疗哮喘药物。目前在国内应用的主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，包括扎鲁司特、孟鲁司特和异丁司特等。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯（CysLT1）受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。第二节5-羟色胺5-羟色胺是一种吲哚衍生物。分子式C10H12N2O。普遍存在于动植物组织中。5-羟色胺能与酸作用生成结晶盐。其盐酸盐熔点167～168℃；苦味酸盐熔点185～189℃。5-羟色胺在脑组织中的浓度较高，它是调节神经活动的一种重要物质。有些肌体组织当受到某些药物作用时，可以释放出5-羟色胺，例如一个利血平分子可以使受作用的组织释放出几百个5-羟色胺分子，因而产生利血平的一系列生理作用。作为自体活性物质，约90%合成和分布于肠嗜铬细胞，通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存，储存量约占全身的8%。5-HT作为神经递质，中枢神经系统含量只占总量的1%～2％，主要分布于松果体和下丘脑，可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。中枢神经系统5-HT含量及功能异常可能与精神病和偏头痛等多种疾病的发病有关。最近，美国匹兹堡大学医学中心研究人员发现，大脑中低活性的5-羟色胺（血清素）体系与早期动脉硬化有关。这是首次发现大脑5-羟色胺与动脉粥样硬化之间存在联系，该发现能为防止心脏病与卒中带来新的策略。在试验中，研究人员通过药理学方法检测了244名30－55岁志愿者的5-羟色胺活性，同时用超声波检测其颈动脉厚度。结果显示，低水平的5-羟色胺活性比高水平的更能使颈动脉增厚。研究人员认为它可能在调节情绪、食欲及血压中具有重要的作用，研究发现缺乏锻炼的人会出现超重、高血压、高血糖和高胆固醇且5-羟色胺活性水平较低。不过，5-羟色胺体系和动脉粥样硬化之间的关系还有待于进一步的研究。三、抗组胺药组胺是引起炎症和过敏性疾病的一类物质，是速发型过敏反应（临床最为常见一类变态反应疾病）的重要的化学介质之一。上世纪40年代初，抗组胺药物苯海拉明被发现，从此揭开了过敏性性疾病的治疗新篇章。根据和组胺竞争的靶细胞受体的不同，抗组胺药物被分为H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。以上世纪80年代为界，之前上市的为第一代产品，如苯海拉明、扑尔敏、非那根等；之后应用于临床的产品被称为新型第二代，以西替利嗪、阿司咪唑为代表。1．治疗过敏性疾病的“主力”过敏性疾病发病率一直较高，且呈日益增多的发展趋势。据美国过敏反应学会报告，过敏性疾病的发病率约为人口总数的20％～40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲过敏反应学会的报告显示，季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％。英国研究人员发现，1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。据沈阳军区第202医院变态反应科主任魏庆宇介绍，有专家预测，在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。而世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。一直以来，抗组胺药物都广泛应用于过敏性疾病的脱敏治疗，尤其是用在过敏性鼻炎和荨麻疹治疗领域。此外，抗组胺药物还常与其他药物制成复方制剂用于感冒发热，深得医患双方的信赖。可以说，巨大的需求带来了抗组胺药物市场的繁荣。据杨蓉娅介绍：在医院就诊的皮肤病患者中，过敏性皮肤病约占30％，而70％的过敏性皮肤病患者都要用到抗组胺药物。如今活跃在临床一线的抗组胺药物多为第二代H1受体拮抗剂。研究表明，新一代药物在临床疗效、使用安全性等方面有了较大改善。最先获得成功的当属美国先灵葆雅公司的产品氯雷他定（Loratadine，Clafifin）。1998年，该药排名世界十大处方药第七名，当年销售额为19亿美元左右；1999年即跃升为世界十大畅销药第三位，全世界销售额达到41.6亿美元，成为世界最畅销抗组胺药物。之后，陆续上市的特非拉定、阿斯咪唑、西替利嗪也为其开发公司带来丰厚利润。2003年，安万特公司的非索非那定（Fexofenadine）在美国上市，当年即在美国市场实现销售额16亿美元，位列第二十六位；辉瑞公司的西替利嗪（Cefifizine，Zyrtec）以年销售额14亿美元排名第三十三位，年增长率达到20％；先灵葆雅公司的地氯雷他定则排在第六十六位，年销售额为7亿美元，与上年相比增长了16％，而氯雷他定的年销售额下降了79％，只有3.7亿美元；咪唑斯汀是2002年以后由西安杨森进口分装引进我国的，法国圣德拉保药物公司等的产品也于2003年正式进入中国医院市场。西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀三种药物占据了抗组胺药物市场85％的份额。2．传统药物并未过时早期使用的抗组胺药物（如扑尔敏等），由于其具有较高的血脑屏障通透性，容易引起嗜睡和精神运动失调等，在临床应用上受到一定的限制，这也正是第二代抗组胺药物的优势之一。但新型抗组胺药物的出现并不意味着传统抗组胺药被淘汰。与新型抗组胺药物相比，传统药物尚有许多优势，如在治疗以瘙痒为主要症状的过敏性皮肤病方面，传统抗组胺药物可能比新型产品的止痒效果更好，因为传统抗组胺药物的嗜睡作用能提高患者的痒感阈值。一些过敏皮肤病患者，特别是年龄较大的退休患者会要求医生给予“吃了想睡觉”的药物，因为这样会减轻皮肤瘙痒难忍带来的痛苦。苯海拉明、扑尔敏的多种剂型及复方制剂至今仍在美国广泛使用。在地域经济发展尚不均衡的中国，疗效确切、安全可靠、价格便宜的第一代传统抗组胺药物尚未退出临床一线，扑尔敏仍然是许多地方医院中处方量最大的抗过敏药物。除过敏性休克外，过敏性疾病一般并不会对生命构成威胁，医生应为病人选用具有适当性价比的药物。据杨蓉娅介绍，由于考虑到患者的经济实力等具体情况，扑尔敏、赛根定等低廉抗组胺药物在处方中仍占有相当的比例。对于当前临床应用较多的高价位抗过敏药物，一些医生认为，各品牌药品的疗效并无多少差别。而第一代抗组胺药物的一些副作用也不容回避：某些药物因导致胃排空时间缩短，致使服用者食量增多而体重增加；部分患者在以每日5毫克的剂量服用西替利嗪时会出现嗜睡现象等。这也许正是一些研发能力较强的企业推出更新换代产品的原因。四、多肽类药物氨基酸是蛋白质的基本单位，两个以上的氨基酸缩合形成肽链(polypeptidechain)。蛋白质是机体内最重要的一类生物大分子，目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗。但是，蛋白质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。令人惊喜的是，人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，且功能更显著。随着对这类生物活性多肽的进一步研究，已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。从生物学角度看，多肽和蛋白质的区别只是前者结构小一些，后者结构大一些。在人的生命活动中，蛋白质不断分解变化，蛋白质分解后形成多肽，多肽聚合又形成蛋白质。在人体中，多肽是涉及各种细胞功能的生物活性物质，几乎所有的细胞都能合成多肽，所有细胞又受多肽调节。生命科学之所以将目光投向多肽，原因恰恰在于多肽在人体内担当的这种独特的生理和生化反应的信使角色。蛋白质和多肽之间在分子量上并无明确的区分，习惯上将胰岛素(51个氨基酸组成，分子量5733)视为多肽和蛋白质的界限。也有人将分子量小于104(或2×104)的氨基酸链称为多肽。目前生物医学在人体中已发现了1000多种具有活性的多肽，仅脑中就存在近40种，它们在生物体内的浓度很低，血液中一般仅有10-12～10-9mol/L，但生理活性很强，在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中发挥着不可或缺的生理调节作用。人们比较熟悉的有谷胱甘肽(3肽)、催产素(9肽)、加压素(9肽)、脑啡肽(5肽)、β-内啡肽(31肽)、P物质(10肽)等。作为药用的肽，通常是由几个到二十几个氨基酸组成的比较短的多肽。开发和发展内源性活性物质作为治疗疾病的药物具有重要的实用价值，因为它是最符合人体生物学调节