非甾体抗炎药(NSAIDs)研究进展

非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrugs)研究进展第二军医大学东方肝胆外科医院俞卫锋简述人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。非甾体抗炎药的历史回顾1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。非甾体抗炎药的历史回顾1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用）2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络NSAIDs百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题1•平均每月开具100万份塞来昔布处方2•平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布21960’-1998年2006年全球第一个选择性COX-2抑制剂——塞来昔布获FDA批准在美国上市2上百种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等1消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题1世界第一个NSAIDs类药物阿司匹林诞生1塞来昔布获SFDA批准在中国上市2成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-211.向继洲主编.药理学.科学出版社.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.非甾体抗炎药的分类按照化学结构分1水杨酸类，代表药物阿司匹林；2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；5吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6吡唑酮类，代表药物保泰松；7昔康类，代表药物吡罗昔康；8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系！根据COX-2抑制度的分类第一届国际COX-2研讨会无选择性COX-2抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性(选择性)COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX-1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂(COXIB)100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)NSAIDs最新分类昔布类塞来昔布（西乐葆）罗非昔布（万洛）COX-2抑制剂水杨酸类阿斯匹林苯胺类(泰诺林/百服宁)非那西林吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸（扶他林）有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）传统NSAIDSNSAIDsCOX-2抑制剂于99年后应用于临床2005年4月7日美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息NSAID的作用与适应症NSAID的作用镇痛抗炎解热降低血小板功能NSAID的适应症各种关节炎非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞NSAID的副作用上消化道出血（溃疡在15-30%）肝毒性肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）血液系统损害过敏性损害神经系统损害胃肠道毒性胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的12~15%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成传统NSAIDs的胃肠损伤严重一早——更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19％的患者出镜下胃溃疡3服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的健康人小肠损伤二高——发生率高胃肠道不耐受:发生率高达50％镜下溃疡:发生率15-25%三危害——不了解、症状隐匿、后果严重胃肠道毒性危害一：约75％的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重81％传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24危害三：传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数＝HIV死亡人数SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24作用机制:现在使用的NSAID花生四烯酸环氧化酶COXPGG2支气管收缩血管扩张抗血小板聚集诱发炎症发热致痛收缩子宫膜磷脂PLA2甾体抗炎药非甾体抗炎药XXPGH2PGI2PGE2PGF2TXA2血小板聚集收缩血管TXA2合成酶PGI2合成酶血管内皮血小板脂氧酶5-HPETELTS过敏、炎症支气管收缩对脂氧酶的影响前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。环氧化酶-2(COX-2)的发现假说：COX存在两种异构体Needleman,1990基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2):Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为:60%与羊的COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)用X线衍射获得COX-1和COX-2结构Picotetal1994,Kurumbailetal1996确定COX-1和COX-2构效关系Kurumbailetal1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性抑制剂XNSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示NSAIDs的抑制作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热镇痛、抗炎等作用不良反应塞来昔布选择性抑制COX-2，消化道安全性更好21MasferreJL,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228-32322.杨世杰主编.药理学.人民卫生出版社.2001.3.金有豫主编.药理学.人民卫生出版社.2001手术创伤导致COX-2表达增加神经元细胞膜活性增加前列腺素E钠离子通道神经元疼痛阈值降低组织损伤P前列腺素E受体COX-2表达增加WoolfCJetal.Seicence,2000;288:1765-8正常疼痛感受曲线手术创伤刺激强度痛觉异常刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应×痛觉敏化0.99.21.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-131068420手术创伤引发痛觉敏化,使正常疼痛曲线左移痛觉超敏疼痛强度1.SamadTA,etal.Nature.2001;410(6827):471-52.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏,提高痛阈正常疼痛感受曲线刺激强度痛觉异常刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应×痛觉超敏COX-2抑制剂9.20.95.51086420痛觉敏化抑制痛觉超敏疼痛强度帕瑞昔布具有外周中枢双重作用优势GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13外周神经元背角背根神经节疼痛调解外周伤害性感受器选择性COX-2抑制剂抑制COX-2过量表达降低术后痛觉超敏选择性COX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，镇痛抗炎传入损伤NSAIDs类药物抗炎镇痛临床应用广泛11.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.1镇痛但无抗炎作用镇痛但无抗炎作用抗炎+镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类*CSI=COX-2SpecificInhibitor理论COX-2特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有NSAID诱发的副作用环氧酶（COX）的作用机制COX的具体作用机制COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的疏水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2与PGH2(附图)AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片断COX-1和COX-2的结构COX-1在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断AdaptedfromKurumbailetal,1996N-端COX-1和COX-2:前列腺素的产生OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸传统的NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合传统NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合AdaptedfromKurumbailetal,1996传统NSAID:无选择性抑制COX-1和COX-2COX-2亲水的“侧袋”N-