第三章 治疗药物监测与给药方

第三章治疗药物监测与给药方案提要治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液中或其他体液中的浓度，用以评价或确定给药方案，使给药方案个体化。治疗药物监测具有临床指征，合理应用这一技术及正确解释血药浓度值，有助于制定及调整临床用药方案，提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药。第一节治疗药物监测一、概述治疗药物监测，是近三十年来形成的临床医学分支，是临床药理研究的重要内容。其目的是在药代动力学原理的指导下，应用灵敏迅速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。近年来国外又将其称为临床药代动力学监测。不同的患者对剂量的需求是不同的。这一差异源于多种因素：1.个体差异，如年龄、性别、体重、药物代谢类型以及其他遗传因素；2.药物剂型、给药途径及生物利用度；3.疾病状况，影响药物处置的重要脏器，针对每个病人的具体情况制定出给药方案（个体化给药方案），才能使药物的治疗实现安全有效。三、TDM的临床指征在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM，血药浓度只是药效时间的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血药浓度监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。当血药浓度不能预测药理作用的强度时，测定血药浓度编毫无意义。（一）TDM的临床指征在下述情况下货使用下列药物时，通常需要进行TDM。1.药物的有效血药浓度范围狭窄。2.有些药物同一剂量可能出现较大的个体间血药浓度差异，并可引起患者间有较大的药代动力学差异，如三环类抗抑郁药。3.具有非线性药代动力学特性，尤其是非线性发生在有效浓度范围内或小于最低有效血药浓度时，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等。二、血药浓度与药理效应剂量血药浓度药理作用（1）个体间的差异（1）个体内的差异（2）药物制剂的差异（生（2）疾病状况物利用度、剂型等）及给（3）合并用药（药物药途径相互作用）（3）疾病状况（4）合并用药（药物相互作用）（5）病人的依从性图3-1影响血药浓度与药理作用的因素三、TDM的临床指征在临床上，并不是所有的药物或所有的情况下都需要进行TDM，血药浓度只是药效的简介指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血药浓度监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。当血药浓度不能监测药理作用的强度时，测定血药浓度毫无意义。（一）TDM的临床指征在下述情况下或使用下列药物时，通常需要进行TDM1.药物的有效血药浓度范围狭窄。2.有些药物同一剂量可能出现较大的个体间血药浓度差异，并可引起患者间有较大的药代动力学差异，如三环类抗抑郁药。3.具有非线性药代动力学特性，尤其是非线性发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血药浓度时，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等。4.肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。5.发现长期用药的患者的依从性；或者某些药物长期使用后产生耐药性；诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化。6.怀疑患者药物中毒，尤其在药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。7.合并用药产生相互作用而可能影响疗效时。表3-1目前临床常需进行TDM的药物作用类别药物强心苷类洋地黄毒苷，地高辛抗心律失常药普鲁卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮抗癫痫药苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，乙琥胺，卡马西平三环类抗抑郁症药阿米替林，去甲替林，丙米嗪，去甲丙米嗪抗狂躁药锂盐抗哮喘药茶碱氨基糖苷类庆大霉素，妥布霉素，卡那霉素其他抗生素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药甲氨蝶呤免疫抑制剂环孢素抗风湿药水杨酸（二）决定是否进行TDM的原则1.病人是否使用了适合其病症的最佳药物？例如，当其他抗生素更为有效时，却使用氨基糖苷类并辅以TDM并不合理。。2.药效是否不易于判断？若有明确的药效指标就不需要TDM。3.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？当用氨基糖苷类治疗下泌尿道感染时，血药浓度与药效并不相关，而尿药浓度与药效相关。4.药动学参数是否因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测？例如，截瘫病人使用由肾消除的药物时，其肾清除率并不代表肾功能，因为用于求得肾清除率的血清肌酐值差异较大。5.疗程的长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？例如，临床常见产后病人使用氨基糖苷类并测血药浓度，其实，此类病人通常在72h内停用该药，并不能受益于TDM。6.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是否合理和有意义的。四、TDM的实施方法（一）TDM流程1.申请2.取样3.测定4.数据处理5.结果的解释（二）取样的时间取样时间是TDM工作中必须重视的问题。1.单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。2.多剂量给药时，通常在血药浓度道道稳态后采血，以考察与目标浓度的符合程度。3.如果怀疑病人出现中毒反应或者在急救时，可以根据需要随时采血。（三）测定什么1.原形药物浓度2.游离药物的监测3.活性代谢物4.对映体的监测（四）血药浓度测定方法1.光谱法2.色谱法3.免疫法五、TDM结果的解释（一）TDM结果解释的内容1.了解患者病情和详细用药情况。2.根据患者当前血药浓度提供的信息。3.治疗方案调整的内容包括需要对患者进行其他方面检查的项目，如肝肾功能等。（二）掌握必要的资料1.年龄；2.体重、身高；3.合并用药;4.剂量、服用时间、采血时间；5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等；6.病人的依从性；7其他疾病的影响。第二节给药方案设计及调整给药方案设计是指选定最佳药物之后，确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗效等。(一）负荷剂量和维持剂量（二）给药方案1.半衰期短（t1/2＜6h)的药物。2.半衰期中等（t1/2在6-24h之间）的药物。3.半衰期长（t1/2＞24h）的药物。二、利用血药浓度调整给药方案（一）稳态一点法（二）重复一点法（三）Bayesian反馈法第五章新药的临床研究设计要求新药的临床研究包括新药的I、II、III、IV期临床试验和新药生物等效性试验，是新药研究过程中最重要的环节之一。新药临床试验的主要目的是确定新药的安全有效性，为国家食品药品监督管理局批准新药生产提供科学依据。新药的临床试验必须遵守药物临床试验质量管理规范的合法性、科学性、可靠性。新药的生物等效性试验包括生物利用度试验和随机双盲对照的临床试验。血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）、最高血药浓度（峰浓度，Cmax)和最高血药浓度时间（峰时间，tmax)三个动力学参数构成了生物利用度、生物等效性评价最重要的指标。本章将对新药临床研究的设计原则和质量控制要求等方面加以叙述。第一节新药临床研究的概念和实施GCP的意义新药临床研究是新药在人体进行的安全性与疗效的评价，是指在人体（病人或健康志愿者）进行的新药系统性研究，以证实或揭示试验用新药的作用及不良反应等，目的是确定试验用新药的疗效与安全性。新药临床研究应遵循药物临床试验质量管理规范。GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析总结和报告。制定GCP的目的在于保证临床试验工程中的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，因此新药临床试验应遵循GCP的原则，这是新药临床试验过程规范的重要保证。GCP总则规定：凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按GCP规范执行；所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。因此，应充分认识到实施GCP的重要性和必要性。第二节新药的临床试验与设计一、临床试验前准备的要点二、保障受益者的权益三、试验方案的设计四、病例报告表的设计五、临床试验质量控制第三节新药临床试验分期一、I期临床试验I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。换茬人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据：I期临床试验的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。二、II期临床试验II期临床试验室随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，（一）II期临床试验的主要目的（二）II期临床试验前的准备工作（三）临床试验负责单位应具备的条件（四）参加临床试验单位应具备的条件（五）质量控制（六）II期临床试验设计符合“四性”原则：即代表性，重复性，随机性和合理性。（七）II期临床试验设计三、III期临床试验III期临床试验是扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。III期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。四、IV期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监察，是新药上市后由申办者自主进行的应用研究阶段。上市后新药不良反应监察有以下几种1.一般性监察2.重点监察3.个例监督研究4.群体流行病学调查研究第七章药品审批、管理与评价第一节新药的概念与分类一、新药的概念《药品管理法》关于药品的定义是：“指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质”。二、药品的注册分类根据我国医药临床实践中中药和化学药品并存的特点，我国《药品注册管理办法》分别按中药天然药物、化学药品和生物制剂进行注册分类。其中，中药、天然药物和化学药品分别依据其不同的药物性质、在国内外上市销售的情况及是否已有国家药品标准作进一步分类：（一）中药、天然药物的注册分类（1）未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。（2）未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等要用物质制成的制剂。（3）中药材的代用品（4）未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。（5）未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。（6）未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂。（7）未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂。（8）改变国内已上升迅速药品给药途径的制剂。（9）改变国内已上市销售药品剂型的制剂。（10）改变国内已上市销售药品工艺的制剂。（11）已有国家标准的中成药和天然药物制剂。（二）化学药品1.未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂。（2）天然物质中提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂。（3）用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂。（4）有已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物。（5）新的复方制剂。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售单尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂。（2）已在国外上市销售的复方制剂。（3）改变给药途径并已在国外销售的制剂。（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。属不同注册分类的中药、天然药物和化学药品，其研究开发过程中的药学研究、药理与毒理学研究及临床研究各具特点，期临床与生产的申报、审批基数要求各不相同。凡未在国内外上市销售的药接见品和知己，没有或仅有少量可供借鉴的技术资料，故需要进行系统的药学、药理和毒理学研究，而已有国家