第三章中枢神经系统药物

1第二章中枢神经系统药物按治疗疾病或药物作用分类：镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药镇痛药中枢兴奋药2镇静药：安静或思睡的状态催眠药：类似正常的睡眠第一节镇静催眠药两者无明显区别小计量镇静较大计量催眠大计量麻醉、抗惊厥3乙醇、鸦片无机溴化物水合氯醛（三氯乙醇）磷酸三氯乙醇酯钠盐巴比妥类（1903，Fischer）耐受性，长期用药成瘾，突然停药会产生戒断作用，必须控制使用。苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）唑吡坦（20世纪90年代）镇静催眠药的发展4一、巴比妥类药物NHNOOOR1R2R3123456环丙二酰脲的衍生物R1,R2,R3=H，巴比妥酸55,5－双取代，在空气中稳定，溶于NaOH和Na2CO3形成可溶性盐，可注射给药。但易受空气中的CO2的影响而析出该类药物固体。5-未取代5-单取代强酸性弱酸性5,5－双取代有活性NNHOOOR1R2123456R3巴比妥类化合物的理化性质酸性与取代类型有关：无活性6互变异构7丙二酰脲类一般的鉴别方法1、在药物的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，白色沉淀。2、与吡啶和硫酸铜作用，蓝紫色溶液。含硫巴比妥显绿色。NNHOOOR1R2123456R3巴比妥类药物的检验81、酸解离常数2、脂水分配系数3、代谢失活过程结构非特异性药物NNHOOOR1R2123456R3巴比妥类药物的构效关系9NHNOOOR1R2R3123456lg[RCOOH]/[RCOO-]=pKa－pH名称巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥异戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.4未解离百率（％）0.050.025075.9790.915-未取代、5-单取代无活性5-双取代有活性1、酸解离常数对药效的影响102、脂水分配系数1、5-双取代的烃基，碳原子总数为4-8最好。2、1-N-引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，起效快。3、C2-O被S取代，增加脂溶性，起效快。NNHOOOR1R2123456R3113、代谢过程对作用时间的影响肝脏代谢5-取代基的氧化（主）N上脱烷基2-位脱硫水解开环5-支链烃基或不饱和烃基时，氧化快、作用时间短。5-为饱和直链烃类或芳烃时，不易氧化、作用时间长。NNHOOOR1R2123456R312构效关系总结甲基取代起效快S取代O起效快R1，R2≠H有活性R1，R2总碳数为4-8NNHOOOR1R2123456R313常见的巴比妥类药物长时NHNHOOONHNHOOO巴比妥（Babital）苯巴比妥（Phenobarbital）中时NHNHOOONHNHOOO异戊巴比妥(Amobarbital)环己巴比妥(Cyclobarbital)14短时NHNHOOONHNHOOO司可巴比妥（Secobarbital）戊巴比妥（Pentobabital）超短时NHNOOONNHOOSNa海索巴比妥（Hexobabital）硫喷妥钠（ThiopentalSodium）15巴比妥类药物的合成NHNOOOR1R2R3NHNHOOOOOR1R2OROH2NH2NOR16NHNHOOO异戊巴比妥的合成OOOOEtONaBrOOOOEtONaCH3CH2BrOOOOOONHNEtONaNH2CONH2ONaHClOONHNHO17戊巴比妥的合成NHNHOOOORCNCOOEtRCNCOOEt[H]KnoevenagalCNCOOEtHREtONaR'XCNCOOEtR'RCO(NH2)2EtONaNHNONaOHNR'RH+Poduct18苯巴比妥的合成NHNHOOOCH2ClKCNCH2CNH2OCH2COOHCOOEtCOOEtEtOHH2SO4CH2COOEtEtONaH+160-180℃CHCOOEtCOCOOEtCHCOOEtCOOEt19巴比妥类的副作用非生理性睡眠久用骤停时“反跳”，产生依赖性和成瘾性肝药酶诱导剂，耐药性。20二、苯并二氮杂卓类药物NNOCl地西泮（Dizepam，安定)NNClONHCH3氯氮卓（Chlordizepoxide，利眠宁）21地西泮（Dizepam),安定性质：在酸性或碱性溶液中受热易水解；4,5位开环不影响药物的生物利用度。作用：与中枢苯并二氮杂卓受体结合而发生镇静、催眠、肌松和抗惊厥的作用.临床用于治疗神经官能症22NNOClNHNOClNNOClOHNHNOClOH地西泮代谢途径澳沙西泮替马西泮去甲西泮23苯并二氮杂卓类药物构效关系NNOR2R1R31234567892'七元亚胺内酰胺环是活性必需的4,5双键被饱和或并入四氢噁唑环能增加镇静和抗抑郁作用2`引入吸电子基团，如F增强活性引入吸电子基团，如硝基，明显增强活性以长链烃基取代，可增强活性24临床常用的药物化学结构药物名称取代基R1R2R3X硝西泮Nitrazepam-H-NO2-H=O氟地西泮Fludiazepam-CH3-Cl-F=O氯硝西泮Clonazepam-H-NO2-Cl=O夸西泮Quazepam-CH2CF3-Cl-F=ONNXR2R1R325唑仑类药物结构药物名称RR1R2R3卤沙唑仑Haloxazolam-H-F-H-Br氟噁唑仑Cloxazolam-H-Cl-H-Cl美沙唑仑Mexazolam-H-Cl-CH3-Cl氟他唑仑FlutazolamCH2CH2OH-F-H-ClNNOR3RR1OR226西地泮的合成ClNH2COClZnCl2æONH2NH2OH,HClEtOHNNH2OHClCH2COClHOAcClClClNNCH2ClONaOHNHNClOO(CH3)2SO4PCl3NNOCl27三、唑吡坦酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate）NNNOHOCOOHHOCOOH1/2选择性与苯并二氮卓ω1受体结合。镇静催眠作用强，类似苯并二氮杂卓类药物，较少有抗焦虑作用、肌松和抗惊厥作用。剂量小、作用时间短、极少产生耐受性和成瘾性。20世纪90年代欧美国家主要镇静催眠药28第二节抗癫痫药物癫痫：由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。表现：不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍。分类：部分性发作全身性发作大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态29苯妥英钠（PhenytoinSodium）NHNONaO理化性质：无臭、味苦、在空气中易吸收CO2分解成苯妥英。苯妥英显酸性，pKa约8.3。与碱加热分解。鉴别：在苯妥英的水溶液中加入HgCl2试液，生成的白色沉淀在氨中不溶，与巴比妥类区别（溶于氨）。30代谢途径：肝脏代谢，肝酶的强诱导剂。NHHNOOHO葡萄糖醛酸结合物用途：治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效。作用机制：增加大脑神经递质γ－氨基丁酸（GABA）含量，可能与抗癫痫作用有关。31NHNHOOOR1R2NHNHOOR1R2NHHNOOR1R2NOOOR3R1R2NOOR3R1R2氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类苯妥英R1=R2=Ph扑米酮R1=EtR2=Ph苯琥胺R1=HR2=PhR3=CH3三甲双酮R1=R2=R3=CH3环内酰脲类32其它抗癫痫药物NONH2卡马西平（Camazepine）水溶性差，口服吸收较慢且不规则，广泛在肝脏代谢，代谢产物仍具活性。用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作NONH2O奥卡西平（Oxcarbazepine）耐受性好33NNH2OFOHCl普罗加比（Progabide）易水解，溶液在pH6-7时稳定口服吸收良好，在肝脏有首过效应，体内代谢为γ-氨基丁酰胺。GABA受体激动剂治疗癫痫、痉挛和运动失调34NNH2OFOHCl载体活性部分前药某些在体外没有活性或活性低的药物，在体内可经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起作用。35唑吡坦的合成NNNOHOCOOHHOCOOH1/2NNH2OBrNNHCHO,HN(CH3)2NNNCH3INNNNaCNNNNNNHCl,HOAcOOH1.POCl32.(CH3)2NH3.C4H6O6Product36第三节抗精神失常药抗精神病药抗抑郁药抗躁狂症药抗焦虑药分类：37精神分裂症症状：阳性（妄想、幻想、过动）阴性（思维贫乏、意识主动性缺乏）精神分裂症病因：脑内多巴胺（DA）过多经典的抗精神病药物（DA受体阻断剂）：导致锥体外系的副反应非经典的抗精神病药：锥体外系的副反应较少一、抗精神病药(Antipsychotics)38按结构分类：吩噻嗪类噻吨类丁酰苯类二苯氮卓类其它抗精神病药39盐酸氯丙嗪（冬眠灵，Chlorpromazine）NSClHClN理化性质：易被氧化，在空气或日光中放置变红。病人用药后在强日光照射下发生严重的光化毒反应。鉴别：遇硝酸显红色；与三氯化铁呈稳定的红色代谢：口服吸收，在肝脏代谢。(一)吩噻嗪类40作用：与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合，还可与中枢胆碱受体、肾上腺素能受体、组胺受体、5-羟色胺受体结合。有多种药理作用。临床用于治疗精神分裂症和躁狂症，大计量时可应用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。副作用：口干、上腹不适、乏力、嗜睡、便秘。41构效关系研究侧链倾斜于有氯取代的苯环方向，失去氯无活性。NS10Cl2NNS10CF32NNOR氟奋乃静庚酸酯结构改造2,10位基团的改变与长链脂肪酸成酯，增强脂溶性。NS102NNOHCl奋乃静R=-COC6H1342制备NH2ClClOHOClCu150℃,pH5-6NHOOHFeClNHS,I2NHSClClNNaOH,NSClNHClNSClHClN43(二)噻吨类S10X2R药物名称xR氯普噻吨－Cl珠氯噻吨－Cl氟哌噻吨－CF3NNNOHZ比E药效强7倍44(三)丁酰苯类氟哌啶醇HaloperidolClNHOOF药理作用：类似吩噻嗪类，但对外周植物神经系统无显著作用，无抗组胺作用，抗肾上腺素作用较弱。呕吐、刻板动作，抑制条件性回避反应的作用强于吩噻嗪类。锥体外系反应最多见。临床用于治疗精神分裂症、躁狂症。45构效关系ClNHOOF以F原子取代，中枢抑制作用最强。羰基被还原或被O,S原子替代成醚或硫醚活性下降。以三个碳原子最好六元环的碱基活性最好。六元环碱基的对位应有取代基46二苯基丁基哌啶类抗精神病药药物名称-R匹莫齐特氟斯必林五氟利多NNNHONNHNONOHCF3Cl急性，慢性，阳性，阴性均有效HFRF47(四)二苯氮卓类NNHNClN氯氮平(Clozapine)口服吸收较好，在肝脏中有首过效应，50%生物利用度；体内完全代谢。非经典的抗精神病药物：多巴胺与5-HT受体双向调节作用，阻断多巴胺受体的作用弱于经典的抗精神病药物副作用：锥体外反应及迟发性运动障碍等毒副作用较轻。临床用于多种类型精神分裂症的治疗治疗毒性由代谢产物引起。使用时要监测白细胞数量48NNONNNOF利培酮（Risperidone）NNHSNN奥氮平（Olanzapine）(五)其它非典型的抗精神病药物49二、抗抑郁药（Antidepressants）抑郁症的内因：与脑内的去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺(5-HT)的浓度降低有关。抗抑郁药的分类(按作用机制)：单胺氧化酶抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂50(一)去甲肾上素重摄取抑制剂代表药物：盐酸丙咪嗪NN盐酸丙咪嗪(ImipramineHydrochloride)HCl作用：治疗迟缓性的内因性抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症，儿童遗尿。51其它的三环类抗抑郁药NN丙咪嗪(Imipramine)地昔帕明(Desipramine)曲米帕明(Trimipramine)NNClNNNOHNNNNHNNHNONSN氯米帕明(Clomipramine)普罗替林(Protriptyline)奥匹哌醇(Opipramol)阿米替林(Amitriptyline)多塞平(Doxepin)度硫平(Dosulepin)52总有效率约为70％左右。但起效时间较慢，一般1～2周开始起效，2～3周达最佳疗效，若治疗4～6周无效，则可判定此药对该患者无效，考虑换用其它抗