第三章作用于中枢神经系统的药物

吉林大学远程教育主讲教师：李晶主讲单位：吉林大学基础医学院药理教研室第十三讲共计：48学时药理学第三章作用于中枢神经系统的药物第一节镇静催眠药药理学概述：镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。催眠药(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠状态的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。镇静催眠药(sedative-hypnotics)是指对中枢神经系统具有选择性抑制，能引起镇静和催眠作用的药物。药理学分类：一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BDZs）二、巴比妥类（barbiturates）三、其他类，如水合氯醛，格鲁米特等，还包括新型的治疗焦虑和失眠的药物，如丁螺环酮、佐匹克隆和唑吡坦。药理学生理性睡眠：快动眼睡眠（rapideyemovementsleep,REM）特点：眼动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛等，此成分与智力发育、学习记忆和躯体休息有关。非快动眼睡眠(nonREM)分为浅睡眠和深睡眠（慢波睡眠）特点：大脑皮层高度抑制，生长激素分泌达高峰，此成分与大脑皮层休息和躯体生长发育，消耗物质的补充有关。药理学'CCNR1NCR2R3R4R2R7地西泮氟西泮硝西泮阿普唑仑艾司唑仑一、苯二氮卓类苯并二氮卓环上的氢被不同基团取代后的产物：药理学[作用机制]GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受体复合物广泛分布于大脑皮质、边缘系统、中脑、脑干和脊髓等中枢部位。GABAA受体激动，氯离子通道开放，Cl-内流，苯二氮卓类药物为苯二氮卓受体激动剂，苯二氮卓受体激动可增加GABA与其受体的结合速率或减慢解离速率，增加低亲和性GABA结合位点结合率，从而增大GABAA受体-通道的开放频率，Cl-内流增加，膜超极化，产生抑制性突触后电位，从而抑制突触后神经元兴奋。苯二氮卓受体GABAA受体巴比妥类药物作用位点GABAA受体-氯离子-苯二氮卓受体复合物模式图突触膜药理学Cl-Cl-Cl-Cl-药理学地西泮(diazepam）又称安定（valium）[体内过程]口服后吸收迅速、完全，约30—90分钟达血药峰浓度。肌内注射后吸收缓慢而不规则。静脉注射后数分钟即可显效。地西泮与血浆蛋白结合率较高，成年人约为98％，胎儿和新生儿蛋白结合率较低。地西泮经肝代谢，去甲基化成为N-去甲基地西泮，再进一步羟化成为奥沙西泮，最后与葡萄糖醛酸结合，由肾排出。地西泮在体内消除缓慢，tl／2与年龄有关，青年人为20小时左右，老人有的可长达90小时左右。地西泮的血浆最低有效浓度为400ng／ml。肝功能对地西泮的代谢、消除影响较大，肝病患者的起始用量应为常规用量的1/3，否则易发生蓄积中毒。地西泮可通过胎盘进入胎儿体内，因此，孕妇及产妇应慎用。如长期服用可导致胎儿蓄积中毒。母乳中地西泮水平为血浆的1/10，如长期每日用量超过10mg时应考虑停止哺乳。药理学[药理作用和临床应用]1．抗焦虑地西泮可选择性作用于大脑边缘系统海马和杏仁核内的GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受体复合物，小于镇静剂量时，即可出现明显的抗焦虑作用。可改善患者的焦虑、紧张、不安、恐惧以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱或失眠等，对于焦虑症、神经官能症、神经衰弱有较好的治疗效果。地西泮作用时间长，是临床常用的抗焦虑药。药理学2．镇静催眠较大剂量时有镇静催眠作用，可诱导近似生理性睡眠。镇静催眠作用与其对脑干的抑制作用有关，此外，抗焦虑和中枢性肌肉松弛作用也对催眠作用有利。该药可缩短慢波睡眠和REM睡眠，与巴比妥类及其他催眠药物相比，苯二氮卓类药物对REM睡眠的影响小，因而停药后反跳不明显，不易造成停药困难。临床用于治疗各类失眠，可改善夜游、睡眠惊恐、多梦等症状。药理学用于镇静催眠目的，苯二氮卓类几乎完全取代了巴比妥类其优点在于：①安全，即使过量也不会引起麻醉和中枢麻痹；②无肝药酶诱导作用，耐受性轻；③停药后REM睡眠“反跳”现象轻；④嗜睡和运动失调等不良反应轻。药理学3．抗惊厥和抗癫痫抗惊厥作用强，对于破伤风惊厥、子痫惊厥、小儿高热惊厥等有较好的疗效。虽不能减少惊厥原发灶的放电，却能制止病灶异常放电向皮层及皮层下的扩散，因而终止及减少惊厥的发作。对癫痫大发作疗效好，静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药物。药理学4．中枢性肌松作用对健康人或肌张力增高的病人有肌肉松弛作用，其作用机制可能与抑制脊髓多突触反射有关。可用于治疗各种原因引起的中枢性肌强直，如脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直。也可治疗局部病变所致的肌痉挛，如腰肌劳损等。药理学5．其他可用于麻醉前给药和心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。多采用静脉注射给药，可缓和患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性，其所产生的暂时性记忆缺失，有利于患者忘掉手术中的不良刺激。药理学[不良反应]1．常见的不良反应有嗜睡、疲倦、头昏、乏力、肌张力降低等。用药期间不宜从事高空作业、驾驶汽车、操纵机器等。2.长期服用也可产生依赖性和成瘾性，但戒断症状轻微。用药时间不宜太长，必要时可与其他类镇静催眠药物交替使用。3．偶有过敏性皮疹，也可致粒细胞减少，肝功能异常，甚至黄疸。4．有过敏史者、严重肝病患者及晚期孕妇和产妇应慎用。重症肌无力患者禁用。5．酒精可增加其吸收率，故不宜与酒精类饮品合用。6．静脉注射速度过快，可引起循环抑制和呼吸抑制，应缓慢注射。大剂量可抑制肺换气功能，慢性阻塞性肺疾患者应慎用。药理学药理学氟西泮(flurazepam)口服易吸收，但易经首关消除。主要活性代谢物N-去烷基氟泮，其t1/2长达47—100小时，连续用药7—10天可达稳态浓度。代谢物在体内积聚，可造成后遗效应。代谢物及少量原形药物经肾排出。本品能缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长总睡眠时间，明显缩短SWS。口服后平均睡眠诱导时间为17分钟，睡眠持续时间可达7—8小时。长期应用可引起依赖性，本品宜短期应用或间断应用。常见不良反应为眩晕、思睡、共济失调、偶然跌倒等；也可出现兴奋、乏力、头痛等症状；偶可引起精神紊乱。肝、肾疾病和呼吸功能不全者慎用。药理学硝西泮(nitrazepam)口服易吸收，血浆蛋白结合率约87％，t1/2约26小时，能通过血-脑屏障和胎盘屏障，可经乳汁分泌。在肝代谢，代谢物及少量原药由肾排出。本品具有镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫等作用。可用于失眠的治疗，用药后病人经30～60分钟可诱导入睡，维持6—8小时。对高热惊厥服用本品可减轻或消除抽搐发作，还可用于抗癫痫和麻醉前给药。不良反应较轻，有嗜睡、倦怠、宿醉、头痛、共济失调等，个别病人有幻觉、失眠、激动不安等。服药期间不宜饮酒，长期应用可产生依赖。老年人用量勿超过正常成年人的1／2，肺功能不全者禁用。药理学阿普唑仑(alprazolam)口服易吸收，主要从肾排泄，少部分可经胎盘和乳汁排泄。与地西泮相比，其镇静作用为地西泮的25-30倍，催眠作用是地西泮的3.5～11倍，并兼具抗抑郁作用，但无中枢性肌肉松弛作用。适用于焦虑不安、恐惧、抑郁、顽固性失眠以及癫痫的治疗。不良反应与地西泮相似，但发生率较低，主要有头晕、头痛、神经质及胃肠道反应。药理学艾司唑仑(estazolam，舒乐安定)具有较强的抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥作用，镇静作用为地西泮2.5～4倍。不良反应较小，对肝肾功能及骨髓、血象无影响，安全范围较大。适用于失眠、焦虑、紧张、恐惧，及癫痫大发作、小发作的治疗，也可用于麻醉前给药。个别患者可出现疲乏、无力、嗜睡等不良反应。药理学三唑仑（triazolam）又称三唑安定，酣乐欣具有明显的镇静催眠作用，在BDZs属代谢最快，作用最强的药物，常用催眠剂量为0.125-0.25mg，相当于氟西泮15-30mg。三唑仑在缩短入睡时间，减少觉醒次数及增加深睡眠方面优于氟西泮。口服易吸收，30分钟起效。速效，强效和极少蓄积是其突出优点。主要不良反应是嗜睡。药理学苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）是第一个人工合成的、选择性的、中枢性苯二氮卓受体拮抗剂，用于苯二氮卓类急性中毒的解救，急性中毒时，初次静注0.3mg，如在60秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达2mg。药理学二、巴比妥类（barbiturates）巴比妥类为巴比妥酸衍生物，难溶于水，其钠盐则易溶于水。作为传统的镇静催眠药，随剂量增加可产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉，甚至呼吸、循环抑制，中毒致死。巴比妥类可根据其发挥作用的快慢及持续作用时间长短，分为四类，即长效类、中效类、短效类和超短效类。药理学分类药名血浆半衰期（小时）显效时间（分）持续时间（小时）临床应用长效类苯巴比妥(phenobarbital)24～9630～606～8镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫中效类戊巴比妥(pentobarbital)18～4815～303～6催眠、抗惊厥、麻醉前给药异戊巴比妥(amobarbital)2315～303～6催眠、抗惊厥、麻醉前给药短效类司可巴比妥(secobarbital)18～36152～3催眠、麻醉前给药超短效类硫喷妥(thiopental)3～6静脉注射后立即0.25诱导麻醉或短时麻醉巴比妥类药物的分类与比较药理学[作用机制]①巴比妥类作用于GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受体复合物，在不加入GABA的条件下，可模拟GABA的作用，直接开放GABAA受体-氯离子通道；可延长氯离子通道的开放时间。使Cl--内流增加，细胞膜超极化，产生中枢抑制。②在镇静催眠剂量，巴比妥类主要选择性地抑制脑干网状结构上行激动系统。③在麻醉浓度抑制电压依赖性Na+通道。药理学[药理作用及应用]①镇静催眠能缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长总睡眠时间，但可明显缩短REMS，因此，长期用药后突然停药易引起反跳。久用可产生依赖，甚至出现成瘾，且戒断症状明显，现已少用；与具有种中枢兴奋作用的药物如氨茶碱、麻黄素配物，以消除这些药物引起的失眠副作用；与镇痛药、解热镇痛药配伍以增加疗效。②抗惊厥常用苯巴比妥、异戊巴比妥肌内或静脉注射。③抗癫痫用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。④麻醉及麻醉前给药硫喷妥静脉给药用于麻醉及诱导麻醉。药理学[不良反应]①“宿醉”现象②肝药酶诱导作用③长期应用易成瘾④偶见过敏反应[急性中毒及解救]中毒剂量为催眠剂量的5-10倍，主要表现为深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压降低甚至休克，不及时抢救会危及生命。解救原则：及时清除毒物；维持血压、呼吸和体温，碱化尿液促进毒物排泄。药理学三其他镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）口服吸收快，15分钟入睡，维持6-8小时，作用温和，醒后清爽，用于顽固性失眠患者。大剂量可抗惊厥。主要不良反应有刺激性大、气味难闻，易引起恶心呕吐，加重胃炎和胃溃疡症状，久用可产生耐受性和成瘾性。格鲁米特又名导眠能现已少用药理学丁螺环酮（buspirone）又名布斯哌隆在未达到镇静剂量时就能明显缓解焦虑。无抗惊厥、催眠和中枢性肌松作用，它是5-HT1A的部分激动剂，临床上主要用于治疗普通焦虑状态，对恐怖症无效。佐匹克隆（zopiclone）作用与GABAA-氯离子通道复合体中不同于BDZs的结合位点，具有类似苯二氮卓的镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。主要用于催眠，其特点是入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠，轻度减少REM睡眠，睡眠质量高，醒后舒适。唑吡坦（zopidem）药理学第二节抗癫痫药和抗惊厥药一、抗癫痫药癫痫是多种病因引起的慢性、反复发作性的大脑功能失调。主要表现为脑神经元突发性异常高频率放电，并向周围组织扩散，从而引起一系列临床症状。根据异常放电神经元的部位和放电扩散的范围，可表现为运动、感觉、意识和自主神经功能的异常。药理学癫痫主要发作类型、临床特征及选药顺序发作类型临床特征主要药物局限性发作1.单纯局限性发作仅表现为局部肢体运动或感觉异常，持续20-60秒卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥2.综合性局限性发作（精神运动性发作）冲动性精神异常，无意识的行动，病灶在颞叶和额叶，持续30秒-2分钟扑米酮，丙戊酸钠，拉莫三嗪