第三章制药卫生

第三章制药卫生课堂目标：熟悉制药卫生的意义和基本要求；熟悉药剂被微生物污染的主要途径及预防污染的措施；掌握常用的两种洁净技术的区别；了解中药厂及制剂室建设的基本要求及洁净室的等级标准；掌握与灭菌方法相关的几个重要操作；了解F与F0值在灭菌中的意义与应用。课堂目标：掌握物理灭菌法的基本原理、方法和操作要点及选择依据。了解常用的化学灭菌方法及常用的防腐剂的正确用法第一节概述一、制药卫生的含义及其重要性1、含义制药卫生主要论述药剂微生物学方面的要求及达到要求所采取的措施与方法。2、重要性研究如何防止药剂被微生物污染，如何抑制微生物在药剂中的生长繁殖，如何除去或杀灭药剂中的微生物，确保药剂质量，保证用药安全有效。二、中药制剂的卫生标准1、药剂卫生标准（1）致病菌：不得检出口服药品每克或每毫升不得检出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门菌；外用药品每克或每毫升不得检出铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌；用于阴道、创伤、溃疡用制剂不得检出破伤风杆菌。（2）活螨：不得检出（3）细菌和霉菌：不同剂型和不同给药方式要求不一样2、制药卫生标准的说明三、药剂可能被污染的途径与预防措施原材料原药材、辅料包装材料生产环境、空气生产设备操作人员水洗、灭菌、干燥清洗、消毒、空气净化清洗、保持洁净干燥、消毒卫生制度四、制药环境的基本要求厂区环境选址自然环境好、无污染地区厂区绿化等厂区布局根据气候、工艺等进行科学规划厂房设计和装备按工艺流程及洁净级别要求人流、物流分开五、空气洁净技术空气洁净技术创造洁净空气环境的技术空气洁净度洁净环境中空气的含尘（微粒）多少的程度空气洁净级别以单位体积空气中含粒径≥0.5μm的微粒的最大允许粒数来确定净化厂房采用封闭式建筑，室内空气经净化空调装置送入。层流型空调系统送入的空气呈错乱状态，属于紊流。术）气流沿着洁净室的高度或长度方向推进，流速均匀，流线彼此平行，没有涡流。分为水平层流和垂直层流洁净室。（一）常用净化装置空气洁净技术（二）洁净室的分级洁净度级别尘粒最大允许数/立方米尘粒最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌/立方沉降菌/皿1003,50005110,000350,0002,0001003100,0003,500,00020,00050010300,00010,500,00060,000NA15空气洁净技术第二节灭菌方法与无菌操作灭菌方法是指用热力或其他方法杀灭或除去物体上或介质中微生物的繁殖体和芽胞的方法。一、常用术语无菌：系指物体或任一特定的介质中，没有任何活的微生物存在。灭菌：系指采用物理或化学等方法把物体上或介质中所有致病和非致病的微生物及芽胞全部杀死的操作。消毒：系指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原性微生物。防腐：系指用物理或化学等方法防止和抑制微生物的生长、繁殖的操作。亦称抑菌。二、F与F0值在灭菌中的意义与应用D值：在一定温度下，将被灭菌物品中微生物杀灭90％或下降一个对数单位所需的时间。Z值：使某一种微生物的D值下降一个对数单位，灭菌温度应升高的值。F值与F0值F(或F0)值可作用验证灭菌可靠性的参数。物理灭菌法常见种类：热力灭菌法（干热灭菌法、湿热灭菌法）、紫外线灭菌法、微波灭菌法、辐射灭菌法（一）干热灭菌法原理：加热可使蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，导致微生物灭亡。1、火焰灭菌法适用：不易被火焰损伤的瓷器、玻璃和金属制品热力灭菌法2、干热空气灭菌法适用：玻璃、金属器皿和用具以及湿热不易穿透的物质或易被湿热破坏的药物；不适于橡胶、塑料制品及大部分药物的灭菌。（二）湿热灭菌法是利用饱和水蒸气或沸水等杀灭微生物的方法。分类：热压灭菌、流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌、低温间歇灭菌。热力灭菌法在同一温度下，湿热灭菌的效果与干热灭菌比较，哪种灭菌效果更好？热压灭菌法是指在热压灭菌器内，利用高压饱和水蒸汽杀灭微生物的方法。耐热压药物及其制剂和一些耐热用具。小型的手提式热压灭菌器、大型的卧室热压灭菌柜等。热压灭菌常用参数热力灭菌法温度℃表压(kPa)时间(min)11568.630121.598.020126.5137.215热压灭菌容器操作注意使用前认真检查设备的完好性灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80℃以下时才能将灭菌器门全部开启热压灭菌法流通蒸汽灭菌法与煮沸灭菌法特点：对繁殖型微生物的灭菌效果好，但不能保证完全杀灭芽胞。如破伤风等厌氧性菌的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染。适用范围：消毒；含有抑菌剂药液的灭菌，1－2ml的注射剂及不耐高热的品种灭菌。低温间歇灭菌法操作：60-80℃，1h+室温24h，重复操作3次以上适于必须加热灭菌而又不耐高温者时间长，效果不理想，须加抑菌剂热力灭菌法影响湿热灭菌的因素微生物种类和数量药物与介质药物介质：中性、碱性、酸性蒸汽的性质饱和蒸汽热含量高潜热大穿透力强湿饱和蒸汽低过热蒸汽穿透力差灭菌时间热力灭菌法UV200-300nm,254-257nm最强核酸蛋白变性，产生臭氧用于纯净水、空气灭菌和表面灭菌；效果与微生物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱灭菌的温度在10～55℃，相对湿度为45%～60%，一般6～15m2的空间可装30W紫外灯一只，距离地面应为1.8～2.0m为宜。人在不能开紫外灯紫外线灭菌法紫外线灭菌法杀灭率（%）照射时间（小时）伤寒杆菌大肠杆菌金色葡萄球菌酵母菌0.53333.530.619.91.042434135.61.565585943.82.086808269.52.510095.596.3803.010010090.64.0995.0100紫外线的灭菌效果水可强烈地吸收微波，使其极性分子转动，分子间的摩擦生热，且升温迅速，靠热力而灭菌。同时，微生物中的活性分子构型遭受到微波高强度电场的破坏，影响自身代谢，导致微生物死亡。300MHz～300KMHz水溶性注射液，另外，固体药物饮片及固体制剂也可。3～6min微波灭菌法微波干燥灭菌器微波灭菌法隧道式微波干燥机微波药丸干燥灭菌机微波液体灭菌机γ射线β射线60Co由电子加速器产生穿透力强穿透力弱，灭菌效果差机理：促进化学键断裂，引起水的电离和激发，生成自由基不升高温度设备费用高辐射能引起一些药物pH值、含量、活性等改变，某些制品不宜选用密封安瓿和整瓶甚至整箱已包装的药品的灭菌。辐射灭菌法物理灭菌法方法主要技术参数应用特点干热灭菌药典规定180℃，1h或160-170℃，2-4h穿透力弱，温度不易均匀，温度高，不适于大部分药品湿热灭菌热压灭菌98kPa(1kg/cm2),15-20min穿透力强，效果可靠，适用广流通蒸汽100℃，30-60min不能杀灭细菌芽胞低温间歇60-80℃，1h+室温24h，重复操作3次以上适于必须加热灭菌而又不耐高温者；时间长，效果不理想；须加抑菌剂物理灭菌法紫外线灭菌200-300nm,254nm最强用于空气灭菌和表面灭菌；效果与微生物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱微波灭菌2450MHz,3-6min强烈热效应；快速高效，适于热不稳定者γ射线60Co；穿透力强；辐射灭菌β射线由电子加速器产生；穿透力弱，灭菌效果差。不升高温度；设备费用高辐射能引起一些药物pH值、含量、活性等改变，某些制品不宜选用。滤过除菌法繁殖型微生物1um，芽孢约0.5um或以下0.45um可滤去大多数细菌，0.15um可滤去热原适于不耐热溶液，须进行无菌操作，加防腐剂常用的滤器（一）垂熔玻璃滤器----精滤1.滤板型号：1～6号或G1～G6号2.性质特点：化学性质稳定、吸附性小滤过除菌法（二）砂滤棒——预滤（三）微孔滤膜----精滤、除菌过滤孔径0.025μm～14μm醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚四氟乙烯滤膜等截留能力强、吸附性小；滤速快；不影响药液pH值；不产生交叉污染一般注射液的过滤：0.65～0.8μm；除菌过滤0.22μm常用的滤器化学灭菌法气体灭菌法浸泡与表面消毒法环氧乙烷无色醚样臭味气体，沸点10.8℃，沸点以下为无色透明液体，比重0.882，溶于水。(CH2)2O:CO2(10:90);(CH2)2O:Freon(12:88)扩散穿透能力强，属广谱杀菌剂；用于对热敏感的药物等的灭菌；时间长，费用贵。过氧乙酸0.5%溶液用于空气（喷雾30ml/m3）等消毒，临用前配制本品广谱、高效、速效，毒性低，苯酚（石炭酸）3～5%地面、墙壁喷撒甲酚皂溶液（来苏尔）5～100%地面、墙壁喷撒化学灭菌法40%甲醛溶液（福尔马林）20ml/m3加热蒸发,6～12h粘膜强烈刺激乳酸1ml/m3加热蒸发0.5～1h无毒苯扎溴铵1/1000～1/2000溶液喷撒丙二醇1ml/m3加热蒸发不挥发，不易燃化学灭菌法无菌操作法整个过程控制在无菌条件下进行用具、材料、环境均须灭菌适于不宜采用加热灭菌或其他方法灭菌者须在无菌操作室、柜内进行无菌操作室的灭菌空气气体灭菌+UV用具、墙面等3%酚、2%煤酚皂、0.2%新洁尔灭、75%乙醇工作前：UV1h无菌检查法直接接种法非抗菌作用的供试品薄膜滤过法具有抗菌作用的或大容量的供试品一般在层流洁净工作台操作第三节防腐与防虫防腐防止微生物污染预防措施选用防腐剂防虫防止害虫危害杜绝虫源物理防虫化学防虫常用防腐剂名称性质常用浓度(%)应用特点抑菌效力苯甲酸/钠BenzoicAcid白色，无臭或微臭0.1-0.25抑菌力与pH值关系很大，酸性时抑菌力较好，pH超过4.4时，效果显著下降对霉菌作用强山梨酸SorbicAcid白色或微黄色结晶性粉末，有特臭，易溶于乙醇，极微溶于水0.05-0.2酸性溶液好（pH4.5，分子型）；与Tween类络合同时对霉菌和酵母菌效力好常用防腐剂名称性质常用浓度(%)应用特点抑菌效力对羟基苯甲酸酯类/尼泊金类(Nipagin)甲、乙、丙三种;为白色或微黄色结晶性粉末，无毒，无臭，不挥发，性质稳定0.01-0.25酸，中，碱性溶液中均有效；适用于弱酸和中性溶液，最适条件pH6或7。联合应用效果好；Tween类络合对霉菌作用强，但对细菌较弱常用防腐剂苯酚（石炭酸）有吸湿性，日久氧化成红色，有特臭，对皮肤有腐蚀性0.25-0.5常用于外用制剂，也可用于注射剂对革兰氏阳性和阴性菌都有强的杀灭作用，对芽胞用耐酸菌作用较弱，对病毒作用不确切甲酚无色液体，与日光接触色渐深。不易溶于水而易溶于乙醇与脂肪油甲酚皂（来苏儿）溶液1-2（皮肤）；5-10（器械）对铁及一般生物碱都有配伍禁忌，最佳适用于偏酸性溶液毒性与腐蚀性比苯酚小，抑菌作用比苯酚强三倍常用防腐剂杜米芬白（黄）色片状结晶，味苦，溶于水0.01-0.05抗菌谱广，杀菌力强，刺激性小洁尔灭白色蜡状固体或黄色胶状体；水或乙醇中极易溶创面消毒0.01;皮肤手术器械消毒0.1禁与肥皂及盐类消毒药合用；不宜用于合成橡胶制品的消毒杀菌，防腐新洁尔灭阳离子表面活性剂，有特臭，无刺激性，耐热压强烈杀菌作用，穿透力强，毒性低常用防腐剂乙醇无色透明具挥发性液体，与水、乙醚、氯仿可任意混合〉20(V/V)苯甲醇无色液体，芳香；醇中易溶，溶于水0.5-1局部止痛（1-4%）；偏碱性溶液三氯叔丁醇白色结晶，特臭，易挥发；乙醇易溶，水中微溶0.35-0.5微酸性溶液中；高温或碱性溶液中易分解常用防腐剂硝酸苯汞白色结晶性粉末或片状结晶，溶解度：水1:1500，溶于甘油和脂肪油中，水溶液中不稳定；毒性较低0.001-0.002pH6-7.5最强；氯，碘，溴，硫化物禁忌；耐高温，性稳定，加热抑菌力更大100℃半小时能杀灭细菌芽胞硫柳汞白色结晶性粉末，易溶于水、醇，不溶于醚和苯0.01-0.02为阴离子型药物，酸性条件下作用较强但不稳定碱性溶液中稳定1:20000水溶液在15分钟内能杀死绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和各种霉菌，对枯草杆菌作用较差作业：讨论：利用所学知识，综合考虑如何将30平方米的普通操作室处理变成无菌操作室？