NT-proBNP的临床应用

NT-proBNP的临床应用中国人民解放军第206医院王洪欣钠尿肽大事记上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄1981年KuroskideBold清楚的阐述了心脏的内分泌功能1983年心房利尿钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分离提纯1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先报道了NT-proBNP测定2002年11月19日，FDA批准全球首个全自动NT-proBNP诊断试剂上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标2007年写入中国心衰诊疗指南2008年2月NT-proBNP国际共识问世利钠肽系统•心房利钠肽（ANP，28肽）——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。•B型利钠肽（BNP，32肽）——主要存在于心脏中。心房和心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等细胞也可以产生BNP。•C型利钠肽（CNP，22或53肽）——CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。•D型利钠肽（DNP）——可能是一简单的种原始的心脏钠尿肽，是ANP和BNP的进化前体。脑钠肽（BNP）的生理：分布BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中心脏含量最高。脑内以延髓含量最高心脏BNP主要存于左、右心房，以右心房的含量最高，约为左心房的3倍心脏释放的BNP60%来自心室，但心室内BNP的含量仅为心房的1%－2%，这是由于心室的BNP大量分泌仅少量贮存所致房间隔、房室瓣、主动脉、肺动脉与肺静脉壁内亦含少量BNP脑钠肽（BNP）的生物化学（1）合成与分泌•BNP作为激素原由心肌细胞合成，称之为proBNP（BNP前体）•在心肌细胞收到刺激如细胞拉伸时释放•在血容量负荷过多时触发它的分泌增加•proBNP在蛋白酶的作用下裂解为NT-proBNP和BNP，然后释放入血液BNP/NT-proBNP升高的相关因素•左室高负荷–充血性心衰•射血分数降低–症状性或无症状心衰、心梗、急性冠脉综合症等•肺动脉楔压升高–心功能代偿性或失代偿性功能不全脑钠肽（BNP）的生物化学(2)proBNP裂解为NT-proBNP和BNP—COOHHPLGSPGSASYTLRAPRSPKMVQGSGCFCRKMDRISSSSGLCCKVLRRHH2N—11070768090100108裂解H2N——COOHSPKMVQGSGCFCRKMDRISSSSGLCCKVLRRH—COOHH2N—HPLGSPGSASYTLRAPR1107076proBNPBNPN端-proBNPpro-BNP(aa1-aa108)BNP(aa77-aa108)NT-proBNP(aa1-aa76)血浆渗透压增加血容量ANP/BNP肾素血管紧张素II醛固酮钠的流失水的排泄钠的排泄肾小球滤过率外周血管阻力+++-----+++-后叶加压素(抗利尿激素)心肌扩张利钠肽的生物功能脑钠肽的生理功能作用于参与钠调节、维持血压动态平衡的组织促进尿钠排泄和利尿作用扩张血管拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）充血性/慢性心衰患者血中BNP和NT-proBNP含量增高用于心衰的诊断BNP/NT-proBNP的代谢•BNP的代谢途径–肾脏–中性内肽酶–C型钠尿肽受体•NT-proBNP的代谢–肾脏–其他目前还不清楚的代谢途径•BNP和NT-proBNP的代谢均会受到肾功能的影响•BNP和NT-proBNP的肾脏清除率相同，肾功能不全时二者均会升高NT-proBNP与BNP的生物学特性对比NT-proBNPBNP优越性半衰期60－120分钟20分钟NT-proBNP检测早期或轻度心衰敏感性更高稳定性常温72小时常温4小时4°C24小时血样送至实验室的时间更充分清除肾脏（部分），主要经其他未知机制受体,NEP,肾脏及可能存在其他途径在肾功能不全患者未发现区别化验方法NT-proBNP检测方法为罗氏唯一专利所有多种(Biosite,Bayer,Abbot)所有试验室数据可以共享BNP/NT-proBNP的临床应用•诊断：–判断左室功能不全，用于心衰的诊断、鉴别诊断–优化心血管病的诊断流程•危险分层•判断预后•治疗监测、指导治疗NT-proBNP在急性呼吸困难鉴别中起到一定的作用，尤其对于门诊、急诊科医生来说是一非常有用的诊断手段。NT-proBNP诊断考虑其他诊断正常ECG,胸片,脑钠肽提示心脏病ESC急性心力衰竭的指南NieminenMSetal.EurHeartJ2005;26:384症状、体征怀疑心力衰竭不正常超声-多普勒继续2007中国慢性心力衰竭诊断治疗指南中华医学会心血管病学分会《中华心血管病杂志》编辑委员会•NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端片段，与BNP相比，半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的BNP释放，因此更能反映BNP通路的激活。血浆NT-proBNP水平随心衰程度加重而升高。•50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度450pg/ml诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93％和95％；50岁以上的人血浆浓度900pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为91％和80％。•NT-proBNP300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值为99％。心衰治疗后NT-proBNP＜200pg/ml提示预后良好。肾功能不全，肾小球滤过率60ml/min时NT-proBNP1200pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为85％和88％。NT-proBNP该使用哪个界值？•国际氨基末端脑钠肽原协助数据(急性情况):–300pg/ml,年龄无关•99%敏感性•60%特异性•98%阴性预测值与年龄无关的“排除诊断”界值Januzzi,etal,EurHeartJ2005•国际氨基末端脑钠肽原协助数据(急性情况):根据年龄分层的“诊断”界值83%55%92%73%85%1800pg/ml所有75岁(n=519)86%66%88%84%90%总计85%88%82%82%90%900pg/ml所有50-75岁(n=554)95%99%76%93%97%450pg/ml所有50岁(n=183)精确度阴性预测值阳性预测值特异性敏感性合适界值年龄分层Januzzi,etal,EurHeartJ2005*Verysuperiortosinglecut-pointstrategyinmultivariablebootstrappingmodels诊断急性心力衰竭病人因急性呼吸困难来急诊病史采集,体格检查,ECG,胸片+NTproBNP充血性心力衰竭高度不可能充血性心力衰竭高度可能充血性心力衰竭可能,其他检查NTproBNP300pg/mLNTproBNP灰色区域NTproBNP450pg/mL-病人50岁900pg/mL-病人50-75岁1800pg/mL–病人75岁Bayes-GenisA.RevEspCardiol2005NT-proBNP检测的影响因素:肾功能衰竭?ICON研究显示•肾功能对NT-proBNP的影响:虽然慢性肾病(CKB)患者NT-proBNP的水平比无慢性肾病(CKB)患者NT-proBNP的水平高但肾脏疾病对NT-proBNP的水平的影响程度远小于心力衰竭对NT-proBNP的水平的影响程度.因此研究结论指出NT-proBNP检测诊断急性心衰的三重界值:•当患者年龄50岁时,合适的界值是450pg/ml•当患者年龄50-75岁时,合适的界值是900pg/ml•当患者年龄75岁时,合适的界值是1800pg/ml•无需根据肾功能对其进行调整。•研究显示：无论BMI多少，性别，是否有糖尿病，NT-proBNP检测的三重诊断界值和排除界值同样适用。•因此我们需要牢记排除界值300pg/ml和诊断界值450/900/1800pg/ml慢性和急性心力衰竭病死率分析短期和长期预测稳定和不稳定性冠心病的危险评估NT-proBNP预后NT-proBNP的预后意义•短期•长期充血性心力衰竭病人的60天死亡率急性心力衰竭:短期5%18%急性心力衰竭:长期Januzzietal.ArchInternMed2006N=182Decrease30%-25%Decrease30%--30%Increase30%-80%6个月BettencourtPetal.Circulation2004;110:2168NT-proBNP监测住院患者失代偿性心力衰竭的住院患者充血性心力衰竭的预后•无论是何种原因引起的呼吸困难,NT-proBNP水平升高是很强的预后不良(包括死亡)的预测指标.所以不管诊断如何,对急性呼吸困难者推荐检测NT-proBNP•急性心力衰竭,5000pg/ml是短期预后的界值，对于1年危险度的分层，最佳界值是1000pg/ml。•虽然急性心力衰竭患者就诊时的NT-proBNP值高效评估预后,但从逻辑的角度看,经过治疗后的NT-proBNP值有较大的意义.所以推荐系列检测NT-proBNP值包括基线和治疗后水平.•NT-proBNP除对急性左心衰有很强的预测作用外,对右心功能不全的疾病如肺血栓栓塞症也有很强的评估作用.急性冠脉综合征的危险评估急性冠脉综合征的危险评估对ACS患者进行系列NT-proBNP检测的动态危险评估Heeschen,CHammetal.Circulation2004;110尽管入院时患者NT-proBNP为低水平(基础值250ng/L)，但是，若在以后的72小时内，出现NT-proBNP升高的，说明临床预后不佳。若入院时患者NT-proBNP在高水平(基础值250ng/L),但是在以后的72小时内快速下降，说明在以后的27天内心脏病属低度危险。若患者NT-proBNP持续在高水平，说明患者心脏病危险在增加。急性冠脉综合征的危险评估对ACS患者进行系列NT-proBNP检测的动态危险评估Heeschen,CHammetal.Circulation2004;110稳定和不稳定性缺血性心脏病的预后•NT-proBNP是独立的很强的对不稳定性冠心病(CAD)病情评估的标志,对冠心病并发的心衰或死亡预测价值更强.•稳定和不稳定性冠心病患者NT-proBNP水平的升高与其危险性成比例,即升高水平越高,危险性越高.•因ACS就诊的患者推荐就诊即时(或尽早)检测NT-proBNP.第一次的NT-proBNP水平升高,尤其肌钙蛋白同时升高者,应考虑早期介入治疗.•入院24-72小时应再次检测NT-proBNP,出院后应3-6个月再测,这比入院时仅测一次提供更充分的信息.•缺血性心脏病患者NT-proBNP值持续250pg/ml提示不良预后.NT-proBNP的变化可以指导治疗对急性不稳定性心衰住院患者的NT-proBNP检测监视病情变化和指导治疗•经观察显示,对急性不稳定性心衰患者住院治疗NT-proBNP下降30%是合理的目标.如果没有测基线时的水平,治疗目标为NT-proBNP5000pg/ml因为对一个患者从不稳定状态恢复到稳定状态需检测相应指标,包括临床情况和生化指标,测量NT-proBNP的频率最理想为三个时间点:--基线/就诊时(为诊断,分类和指导初始治疗)--治疗后2-3天--感觉到病情稳定后,以评估出院的可行性和治疗强度其他科室的应用•对于心电图、心脏彩色多普勒正常的人，但有心功能不全因素的高龄人来说，可以检测出他们的真正的心功能，从而防止出现术中或术后因液体进入过多及过快诱发的心衰。防止出现不良后果乃至医疗纠纷。•烧伤病人体液重吸收期的心脏负荷的评估，从而指导利尿的便用。•总结：•NT-proBNP检测对心衰的诊断，治疗及预后评估都有相当重要的指导