第三章药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学学习目标1、掌握药物转运、吸收、分布、代谢、排泄过程的基本规律。2、熟悉影响药动学的因素、血药浓度的动态变化和主要主要药动学参数。3、了解房室模型、多次用药的药时曲线药物代谢动力学简称药动学研究内容：1、机体对药物的处理：药物的吸收、分布、代谢和排泄。2、体内药物浓度随时间变化的规律性第一节药物的体内过程药物在体内的过程：药物的吸收、分布、代谢和排泄。药物对机体的作用取决：吸收、分布。药物作用的消除取决：代谢、排泄。二者统称药物的消除。指药物在体内逐渐减少消失的过程。药物的处置：药物的分布和消除。转运：指药物吸收、分布、排泄中的跨膜转运过程。一、药物的跨膜转运药物的跨膜转运就是通过细胞膜的过程。主要有被动转运和主动转运。1、被动转运又称下山转运。指药物从高浓度一侧向低浓度一侧转运。转运的动力来自浓度梯度。包括简单扩散和滤过。吸收、分布和排泄均属被动转运。特点：1）从高浓度一侧转向低浓度一侧。2）不需要载体。3）不消耗能量。4）小分子、脂溶性、极性小、非解离型。离子障iontrapping：非离子型药物容易跨膜，离子型由于带电荷，不易跨膜,被限制在膜的一侧。大多数药物是弱酸性或弱碱性，离子化程度受pKa和溶液pH的影响。（pKa：酸性药物解离常数的负对数）（见书p26)。pH=pKa时：无论弱酸性还是弱碱性药物在溶液中都解离50%。每个药物有固定的pKa值。pH微小变化可以一起解离度的巨大变化。弱酸性药物在酸性环境下解离度小，易转运。故弱酸性药物在胃内吸收。弱碱性药物在碱性环境下解离度小，易转运。故弱碱性药物在小肠内吸收。pKa＜4或pKa＞7.5的药物在胃肠道内都是非离子型，易吸收。强酸或强碱药物，很难吸收。2、主动转运又称上山转运指药物从低浓度一侧转向高浓度一侧，在某些部位形成高浓度聚集。特点：1）逆浓度转运。2）需要消耗能量。3）需要膜蛋白的参与，有特异性和选择性。4）具有饱和性，有竞争抑制。如丙磺舒和青霉素竞争肾小管上皮细胞膜上的载体，从而抑制青霉素的排泄。3、其他转运方式易化扩散、出胞入胞、膜孔滤过等二、药物的体内过程（一）吸收指从给药部位进入体循环的过程。血管内给药没有吸收。吸收速度：气雾吸入＞腹腔＞舌下含服＞肌内注射＞皮下注射＞口服给药＞皮肤给药1、口服给药最安全、最简便、最常用吸收的主要部位：小肠，面积大，接近中性。影响吸收的因素：药物剂型、崩解速度、胃排空速率、pH、胃肠道食物。途径：消化道—门静脉—肝脏—体循环首过效应：有些药物在吸收过程中，部分被肝脏和胃肠道的酶灭活，进入体循环的药物量减少。舌下和直肠给药，无首过效应，吸收快，但是吸收不完全。2、注射给药静脉注射：没有吸收过程。肌内注射和皮内注射：经毛细血管壁吸收，快。加入缩血管药，可延长药物的吸收时间和作用。动脉注射：让药物在该动脉分布部位发挥局部疗效，减少全身反应。3、吸入给药肺泡表面积大，肺血流量大，吸收迅速。用于全身给药或鼻咽部局部治疗。4、经皮给药通过皮肤吸收。如有机磷。促皮吸收剂与药物制成贴皮剂。如硝酸甘油—缓释贴皮剂。（二）分布从体循环到组织器官的过程。与血浆蛋白的结合：酸性药物和清蛋白结合，碱性药物与a1酸性糖蛋白结合，少数和球蛋白结合。结合是可逆的。结合后药理活性暂时消失，不能通过毛细血管，储存在血液中。结合的特异性低。可发生竞争抑制现象。被置换后，游离型浓度增高，同时药物消除也加速。如磺胺药和胆红素竞争血浆蛋白，故新生儿用磺胺药引起核黄疸。血浆蛋白减少时，结合减少，游离型药物浓度增加，易中毒。药物的动态平衡：药物从静脉—心脏—动脉，向血流量大的器官输送，再向血流量小的器官转移，最后个组织器官分布达到平衡。但是各组织器官药物并不均等。因为药物和组织蛋白的亲和力不同。有的药物可以在脂肪、骨质甚至毛发指甲中储存。药物的再分布：药物先向血流量大的器官输送，再向血流量小的器官转移。如脂溶性的硫喷妥钠，先向脑组织分布，发挥麻醉效应，然后向脂肪组织转移，脑内浓度下降，麻醉效应消失。药物pKa和体液pH影响药物分布：细胞内pH约为7，细胞外pH约为7.4。弱碱性药在细胞外为非解离型，容易进入细胞。而弱酸性药再细胞为解离型，不容易进入细胞。如：弱酸性苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液，使脑细胞中的药物向血液中转运，从尿液中排出。血脑屏障：是血液-脑组织、血液-脑脊液、脑脊液-脑组织三种屏障的总称。脑组织是血流量最大的器官，但是毛细血管内皮间是紧密连接，基底膜外有一层星状细胞包围，药物很难穿透，故脑组织药物浓度很低。只有脂溶性的、小分子、可以透过血脑屏障。有炎症时，通透性增加。胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障。通透性与一般毛细血管无显著差别，一般药物均能通过。屏障作用弱，妊娠期禁用影响胎儿生长发育的药。（三）生物转化在体内酶的作用下，药物的化学结构发生改变。又叫药物的代谢。是药物消除的第一步。灭活：大多数药物代谢后药理活性减弱或消失。少部分药物代谢后仍有活性，或代谢后才有活性。有的药物代谢后，甚至产生有毒产物。代谢的主要部位：肝脏。代谢的两类反应：Ⅰ相反应：包括氧化、还原、水解。在某些酶主要是肝药酶的作用下，药物引入或去除某些功能基团，如羧基、羟基、氨基、巯基等，而成为极性增高的代谢产物。Ⅱ相反应：为结合反应，在某些酶的作用下，代谢产物分子极性基团与体内的化学物质如葡萄糖醛酸、甘氨酸等结合，生成极性高、水溶性强的代谢产物。代谢酶：1、特异性酶催化作用选择性高、活性很强的酶。如胆碱酯酶。2、非特异性酶肝细胞微粒体混合功能氧化酶系统，又称肝药酶。由许多结构和功能相似的细胞色素P450同工酶组成。是生物转化的主要酶系。同工酶有70多种，主要参与Ⅰ相反应。特点：1）选择性低，催化多种药物2）个体差异大，酶活性的个体差异可达1万倍。3）酶活性易改变,易受药物的诱导或抑制。肝药酶抑制剂-西咪替丁，肝药酶诱导剂-苯巴比妥。（四）排泄指药物及其代谢产物通过排泄或分泌排出体外的过程，是药物在体内的最后过程。主要的排泄器官：肾脏其他排泄器官：肺、胆道、肠道、腺体1、肾脏排泄药物和代谢产物经过肾小球滤过或肾小管分泌进入小管内。在肾小管内，那些极性低、脂溶性高的药物和代谢产物被重吸收，而经过生物转化的极性高的、水溶性的物质排出。肾小管中的药物被动转运受pH的影响，改变pH，可改变弱酸或弱碱药物的解离度，从而改变其重吸收。如：弱酸性的苯巴比妥中毒时，碱化尿液，其解离度变大，重吸收少，排泄增加。近曲小管分泌有两个主动分泌通道：弱酸类通道、弱碱类通道。可有竞争抑制。如丙磺舒抑制青霉素的分泌，后者排泄变慢，疗效增加。2、胆汁排泄有些药物以主动转运的方式从胆汁排泄。有些药物和肝细胞中的葡萄糖醛酸结合后，排入胆汁，进入小肠后，被水解成游离药物，被小肠上皮吸收，进入门静脉到肝脏。称为肝肠循环。如：氯霉素和洋地黄从胆汁排泄，如果进行胆道引流，药物排泄增加，半衰期缩短。3、肠道排泄口服未吸收的药物、随胆汁排泄的药、胃肠道上皮主动分泌的药物。如：注射吗啡，可经胃分泌，故洗胃可治疗中毒。4、其他排泄：乳汁、汗液、唾液、呼出气乳汁—碱性药物呼出气—乙醇第二节体内药量变化的时间过程体内药物浓度随时间的变化而变化，这种动态的药物转运过程，称为药物动力学过程或速率过程一、药物浓度-时间曲线给药后，血浆药物浓度随时间的变化而变化。以时间为横坐标，脚本浓度为纵坐标，所绘制的曲线为药物浓度-时间曲线，又叫时量关系曲线由图可知：给药后血药浓度逐渐上升，形成曲线的上升支，称为药物的吸收分布相。当药物的吸收和消除相等时，达到峰浓度。从给药到峰浓度的时间，称为达峰时间。从给药到最小有效浓度（MEC)的时间，称为潜伏期。之后药物浓度下降，形成曲线的下降支，表示药物的消除。从上升支的最小有效浓度到下降支的最小有效浓度做持续的时间，称为效应持续时间。时量关系曲线与横坐标所形成的面积，称为曲线下面积AUC，与进入机体的药量成正比。二、药代动力学模型房室模型：一种数学模型。有一室模型和二室模型。药物进入血液循环后，首先进入血液量大的器官如脑、肺、肝、肾，然后再向其他组织分布，最后达到平衡。三、药物消除动力学包括一级消除动力学和零级消除动力学。药物随时间变化的基本通式：dC/dt=kCnC为血药浓度，常用血浆药物浓度。k为常数，t为时间。由于C为单位血浆容积中的药量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0时为零级动力学,n=1时为一级动力学。药物吸收时C（或A）为正值，消除时C（或A）为负值。（一）零级消除动力学当n=0时，-dC/dt=KC0=K单位时间内，体内药物按照恒定的量消除，又称恒量消除。当体内药物过多时，机体只能以最大能力将体内药物消除。消除速度与血药浓度高低无关，因此是恒速消除。例如饮酒过量时，一般常人只能以每小时10ml乙醇恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。又称非线性动力学其半衰期不是恒定的值，随着浓度的降低而缩短。（二）一级消除动力学当n=1时，-dC/dt=kC1=kC单位时间内，体内药物按照恒定的比例消除。又称为恒比消除动力学。绝大多数按照这种方式消除。半衰期是恒定不变的。四、药代动力学的重要参数（一）生物利用度（bioavailability,F）指血管外给药后，药物进入体循环的百分率。是恒量药物制剂的一个重要指标。绝对生物利用度F=AUC血管外给药/AUC血管内给药×100%相对生物利用度F=AUC共试药/AUC对照药×100%相对生物利用度用于比较和评价不同厂家生产的同一剂型或同一厂家某一剂型的不同批号的吸收率。（二）血浆清除率（plasmaclearanceCL）单位时间内多少容积血浆的药物被全部消除干净，是药物自体内消除的一个重要指标，是肝肾等对药物消除率的总和。CL总=CL肝+CL肾+CL其他肝功能下降时，脂溶性药物清除率下降，肾功能下降时，水溶性药物的清除率下降。（三）表观分布容积apparentvolumeofdistributionVd指静脉注射一定量A的的药物，达到平衡后，按测得的血浆药物浓度计算内体的药物总量应该占有体液的容积量。Vd=A/Co=FD/CoA体内药量Co达到平衡时的药物浓度F生物利用度D给药量意义：推测药物在体内的分布情况。多数药物的Vd大于血浆容积。（四）血浆半衰期halflifetimet1/2指血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学的t1/2是一个恒定的值。意义：1、反映机体清除药物的能力和药物消除的快慢程度。2、按照一级动力学消除的药物，一次用药后，经过5个半衰期后，药物基本从体内排除。间隔一个半衰期给药一次，连续5个半衰期后，体内药物浓度达到稳态。3、肝肾功能不良者，药物的半衰期延长。五、连续多次给药的血液浓度变化按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药时，药物的吸收快于药物的消除，药物浓度逐渐增加。约经过5个半衰期后，达到血药稳态浓度Css，此时药物吸收速度和消除速度相等。静脉恒速给药时，血药浓度可以平稳的达到Css，分次给药时，血药浓度上升过程中波动，间隔时间越长波动越大。给药剂量越大，Css越高。迅速达到Css：可使用负荷剂量。间断给药的，首次剂量加倍，之后每间隔一个半衰期给半个有效量。静脉滴注的，在滴注之前，将一个半衰期的滴注量的1.44倍，给予静脉注射。可立即达到Css。使用负荷剂量，血药浓度急增，可出现毒性反应。最理想的给药方案：Css是介于最小中毒血浆浓度和最小有效血浆浓度之间。对于零级消除动力学的药物，体内药量超过最大消除能力。连续恒速给药，血药浓度将无限增高，停药后，药物消除时间延长，超过5个半衰期。思考题1、药物在体内的过程包括哪些环节？2、简述生物利用度的概念和意义3、简述半衰期的概念和意义。4、简述肝药酶的主要特点5、简述血液和尿液pH对药物解离度的影响