细胞因子

第七章细胞因子基本概念细胞因子(Cytokine,CK)是由活化的免疫细胞或非免疫细胞合成和分泌的具有高效性、多功能的小分子多肽或糖蛋白。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用第一节细胞因子的共同特性一、理化特性多是低分子量的多肽或糖蛋白多以单体形式存在，也有二聚体和三聚体形式IL-2IL-10TNF-β二、分泌特点多细胞来源短暂的自限性分泌多向性自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞，如：T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，但是二者临近，如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增殖和分化。内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-β、TNF等，通过血液循环对远距离的细胞发挥作用。三、生物学作用特点作用方式三、生物学作用特点细胞因子作用的非特异性和高效性无Ag特异性、MHC限制性，必须与靶细胞表面特异性的CK受体结合，才能发挥生物学作用；与CK受体的亲和力高，生物学作用显著。三、生物学作用特点细胞因子作用的多样性•抗感染和抗肿瘤作用•免疫调节作用•刺激造血功能•参与和调节炎症反应•促进创伤修复三、生物学作用特点•多效性•重叠性•协同性•拮抗性•两面性细胞因子作用的复杂性三、生物学作用特点•CK间相互诱生•CK受体表达的调节•CK间生物学活性的相互影响细胞因子作用的网络性第二节细胞因子的分类白细胞介素（interleukin,IL）干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）趋化因子（chemokine）生长因子（growthfactor,GF）第二节细胞因子的分类白细胞介素（IL)概念：在白细胞间或白细胞与其他细胞间发挥作用的细胞因子目前报道的白细胞介素已有37种：IL-1～IL-37（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子）1.来源主要由活化的单核－巨噬细胞产生。2.存在形式IL-1α和IL-1β。3.主要生物学功能（1）局部低浓度免疫调节：促进T、B、NK活性，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质等全身性中毒反应。IL-2IL-2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-2IFN-（二）IL-2（又称T细胞生长因子，TCGF）1.来源主要是T细胞（特别是CD4+TH细胞）。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）促进B细胞增殖和分泌抗体；（3）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生，具有抗肿瘤作用；（4）激活Mφ。（三）IL-41.来源主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。2.主要功能（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）抑制Th1细胞及巨噬细胞活性活性。（四）IL-61.来源主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。（五）IL-101.来源主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制TH1及其CK的分泌；（2）抑制Mφ、NK细胞活性；（3）促进B细胞的增殖分化；（4）促进肥大细胞和嗜碱粒细胞的活性。（六）IL-121.来源主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2.主要功能（1）促进NK细胞的活性；（2）促进TH1及其CK的分泌（主要是IFN-γ）；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。第二节细胞因子的分类干扰素（IFN）概念：在病毒或干扰素诱生剂作用下，由白细胞或成纤维细胞等产生的能够干扰病毒复制的细胞因子分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型IFN-α、IFN-β（1）细胞来源1）IFN-α：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；2）IFN-β：成纤维细胞产生（2）主要诱生剂病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。2.II型IFN-（1）细胞来源活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK细胞；（2）主要诱生剂抗原或有丝分裂原。1.Ⅰ型干扰素（1）抗病毒和抗肿瘤1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与Ⅱ型干扰素类似。主要生物学活性刺激细胞产生抑制蛋白激活因子抗病毒蛋白酶抑制生物合成I型干扰素产生以及作用机理示意图干扰素激活干扰素基因具有种属特异性抗病毒蛋白酶基因活化干扰素抗病毒作用的机理——抑制病毒蛋白生物合成2.Ⅱ型干扰素（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞，是主要的巨噬细胞激活因子；2）促进APC表达MHC-Ⅱ类分子，提高抗原提呈力；3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；4）促进Th1细胞和B细胞分化；5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用:与Ⅰ型干扰素类似。摘自MicrobiologyandImmunologyon-line第二节细胞因子的分类肿瘤坏死因子（TNF）是WilliamColey等在20世纪70年代发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。根据来源和结构不同，分为：TNF-α、TNF-β（一）TNF-α（恶液质素）1.组成及分子量:同源三聚体,51KD。2.细胞来源：单核-巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。(1)低浓度---自分泌、旁分泌效应1)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，激活NK细胞和巨噬细胞间接杀伤，引起组织出血坏死。2)免疫调节：刺激靶细胞分泌CK，增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖，促MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞的杀伤。3.主要功能3)诱导炎症反应：①使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；②刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。4)抗病毒：抑制病毒复制，直接杀伤病毒感染细胞。(2)高浓度内分泌效应1）引起发热；2）引起代谢紊乱，导致恶液质；3）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；4）抑制骨髓造血干细胞的分裂；5）介导内毒素致感染性休克。（二）TNF-β又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT），与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源：激活的T细胞。2.生物学功能：（1）与TNF-α相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-β形成复合物发挥作用。肿瘤坏死家族细胞因子名称氨基酸数受体产生细胞功能TNF-α157CD120aCD120b巨噬细胞NK细胞T细胞局部炎症激活内皮细胞TNF-β171CD120aCD120bT细胞B细胞杀伤激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞肥大细胞B细胞激活类别转换FasL278CD95T细胞诱导细胞凋亡第二节细胞因子的分类集落刺激因子（CSF）指能选择性刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖、分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。有SCF、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。1.干细胞因子（stemcellfactor，SCF，又称c-Kit配体）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）细胞来源：骨髓基质细胞（3）生物学功能：1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。2.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能：1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。3.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时间。4.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。5.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）（1）细胞来源：肾小管周围间质细胞。（2）生物学功能：促使骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。6.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）(1)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。第二节细胞因子的分类趋化因子（chemokine)是一个蛋白质家族，有十余种结构有较大同源性、分子量多为8～10KD的蛋白质组成。由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活活性。根据趋化因子蛋白质氨基端所含半胱氨酸的排列方式分为四个亚家族趋化因子CXCα亚家族IL-8γ亚家族淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin)CCCβ亚家族单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）CX3Cδ亚家族Fractalkine1.CXC亚族（α亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。以IL-8为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。2.CC亚族（β亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表（1）细胞来源：活化的T细胞。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。3.C亚族（γ亚族）氨基端只含有一个半胱氨酸。（1）成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（δ亚族）两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。（1）成员：Fractalkine。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。趋化因子与HIV感染的关系第二节细胞因子的分类生长因子（GF）具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子-β（TGF-β）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板源生长因子（PDGF）等TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等2.生物学功能（免疫抑制调节剂）：(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；(4)抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生；(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。第二节细胞因子的分类白细胞介素（interleukin,IL）干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）趋化因子（chemokine）生长因子（growthfactor,GF）抗感染和抗肿瘤作用免疫调节作用第三节细胞因子的生物学活性细胞因子和免疫调节刺激造血功能第三节细胞因子的生物学活性干细胞移植类型参与和调节炎症反应促进创伤的修复第三节细胞因子的生物学活性第四节细胞因子受体一、细胞因子受体的分类IgSFⅠ型细胞因子受体家族Ⅱ型细胞因子受体家族TNF受体家族趋化因子受体家族膜外区（细