2017中国原发性甲减诊治指南

成人甲状腺功能减退症诊治指南主要内容•概述与流行病学•病因•症状和体征•实验室检查•筛查•治疗•特殊情况主要内容•概述与流行病学•病因•症状和体征•实验室检查•筛查•治疗•特殊情况定义简称甲减是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征•主要分为临床甲减(overthypothyroidism)亚临床甲减(subclinicalhypothyroidism)流行病学•甲减的患病率与TSH诊断切点值、年龄、性别、种族等因素有关•国外甲减的患病率约5%~10%，亚临床甲减患病率高于临床甲减•国内甲减的患病率为17.8%，其中亚临床甲减患病率为16.7%，临床甲减患病率为1.1%。女性患病率高于男性，随年龄增长患病率升高我国甲减年发病率为2.9‰主要内容•概述与流行病学•病因•症状和体征•实验室检查•筛查•治疗•特殊情况病因•引起甲减的病因复杂多样原发性甲减占全部甲减的约99%中枢性甲减或继发甲减由于下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素或者促甲状腺激素产生和分泌减少所致的甲减消耗性甲减因为D3代偿性活性增加而致甲状腺激素灭活或丢过多引起的甲减甲状腺激素抵抗综合征由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的甲减原发性甲减•自身免疫性甲状腺炎(桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、Riedel甲状腺炎等)•甲状腺全切或次全切术后•甲亢131I治疗后•颈部放疗后•甲状腺内广泛病变(淀粉样变性、胱氨酸尿症、血色沉着病等)•细胞因子(白介素-2、干扰素γ)•先天性甲状腺缺如•异位甲状腺•亚急性甲状腺炎•缺碘性地方性甲状腺肿•碘过量原发性甲减•药物(碳酸锂、硫脲类、磺胺类、对氨基水杨酸钠、过氯酸钾、保泰松、硫氢酸盐、酪氨酸激酶抑制剂等)•致甲状腺肿物质(长期大量食用卷心菜、芜菁、甘蓝、木薯等)•TSH不敏感综合征•孕妇中重度碘缺乏或口服过量抗甲状腺药物出生的婴儿•甲状腺内Gs蛋白异常(假性甲旁减Ia型)•甲状腺激素合成相关基因异常(NIS基因突变、pendrin基因突变、TPO基因突变、Tg基因突变、碘化酶基因突变、脱碘酶基因突继发性甲减或中枢性甲减•垂体性甲减垂体肿瘤淋巴细胞性垂体炎浸润性疾病(血色沉着病、结核、真菌感染等)垂体手术垂体放疗垂体缺血性坏死药物：贝沙罗汀(Bexarotene)、多巴胺、肾上腺皮质激素TRH受体基因突变严重全身疾病•下丘脑性甲减下丘脑肿瘤、慢性炎症或嗜酸性肉芽肿头部放疗颅脑手术消耗性甲减•血管瘤•血管内皮瘤病•体外循环手术后甲状腺激素不敏感综合征•全身型(GRTH)•选择性外周型(perRTH)主要内容•概述与流行病学•病因•症状和体征•实验室检查•筛查•治疗•特殊情况甲减的症状和体征不少患者缺乏特异症状和体征症状2大特点：以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主早期：可以没有特异症状典型：畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱或者月经过多、不孕体征典型：表情呆滞、反应迟钝、声音嘶哑、听力障碍，面色苍白、颜面和(或)眼睑水肿、唇厚舌大、常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低、水肿、手脚掌皮肤可呈姜黄色，毛发稀疏干燥，跟腱反射时间延长，脉率缓慢其他：少数病例出现胫前黏液性水肿。本病累及心脏可以出现心包积液和心力衰竭。重症患者可以发生黏液性水肿昏迷主要内容•概述与流行病学•病因•症状和体征•实验室检查•筛查•治疗•特殊情况血清甲状腺激素测定•正常情况下，循环中T4约99.97%与特异的血浆蛋白相结合，包括甲状腺素结合球蛋白(TBG，占60%~75%)、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA，占15%~30%)以及白蛋白(Alb，占10%)，循环中T4仅有约0.03%为游离状态(FT4)；循环中T3约99.7%特异性与TBG结合，约0.3%为游离状态(FT3)•结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式；游离型甲状腺激素则是甲状腺激素的活性部分，直接反映甲状腺的功能状态，不受血清TBG浓度变化的影响。结合型与游离型之和为总T4(TT4)、总T3(TT3)•正常成人血清TT4水平为64~154nmol/L，TT3为1.2~2.9nmol/L；FT4为9~25pmol/L、FT3为2.1~5.4pmol/L。不同方法及实验室测定结果差异较大影响TT4、TT3的因素•凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3的测定结果，尤其对TT4的影响较大妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症和某些药物(雌激素、口服避孕药、三苯氧胺等)可使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症和多种药物(雄激素、糖皮质激素、生长激素等)则可降低TBG，使TT4和TT3测定结果出现假性降低•有上述情况时应测定游离甲状腺激素反T3(rT3)•反T3是由T4在外周组织中经5-脱碘酶的作用脱碘形成，rT3是T4降解产生的无生物活性产物•血清中98%的rT3与TBG结合，故凡影响TBG的因素均可影响rT3的浓度•在通常情况下，rT3的浓度与TT3和TT4的变化平行•在重度营养不良和各种急慢性疾病伴发的甲状腺功能正常的病态综合征(ESS)可出现所谓的“分离现象”，rT3可明显升高，而血清T3明显降低，是因为5′-脱碘酶活性下降，5-脱碘酶活性上升，导致T4向rT3增多有关•丙硫氧嘧啶、糖皮质激素、普萘洛尔、胺碘酮等药物，以及碘造影剂均可抑制T4向T3转化，从而使血清rT3升高血清促甲状腺激素(TSH)测定•血清TSH的检测是筛查甲状腺功能异常、原发性甲减甲状腺激素替代治疗的主要方法•TSH每天都会在均值的50%左右波动，一天中同一时段连续采集血样，TSH的变异率达40%•TSH最低值出现在傍晚，睡眠时最高。鉴于此，血清TSH水平在正常范围的40%~50%波动时并不能反映甲状腺功能的变化•正常人血清TSH为0.3~4.5mIU/L影响TSH的非甲状腺因素•急性疾病会导致血清TSH受抑，重危患者，尤其是接受多巴胺注射或药理剂量的糖皮质激素治疗的患者，TSH水平可低于0.1mIU/L，且FT4低于正常•在非甲状腺疾病的恢复期，TSH可升高到正常水平以上，但通常低于20mIU/L•在妊娠早期，由于HCG对甲状腺的刺激作用，血清TSH会明显下降，在妊娠中期TSH恢复到正常水平•口服贝沙罗汀(Bexatotene)几乎均可导致永久性中枢性甲减•神经性厌食症的患者TSH、FT4的水平均可降低，类似于患有严重疾病的患者和因垂体和下丘脑病变导致的中枢性甲减患者•由于分泌无生物活性的TSH异构体，合并无功能垂体瘤的中枢性甲减患者TSH会轻度的升高，通常不会高于6或7mIU/L•甲状腺激素抵抗的患者甲状腺激素及TSH均升高甲状腺自身抗体测定•甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)是确定原发性甲减病因的重要指标和诊断自身免疫甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等)的主要指标，一般认为TPOAb的意义较为肯定•TPOAb阳性伴血清TSH水平增高，说明甲状腺细胞已经发生损伤•TPOAb阳性与甲减有明显相关，在亚临床甲减人群中，高滴度TPOAb水平有助于预测向临床甲减的进展•TgAb在自身免疫甲状腺炎患者的阳性率较低，敏感性不如TPOAb，在TSH升高而TPOAb阴性者应该检测TgAb其他辅助检查•轻、中度正细胞正色素性贫血•血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油升高•血肌酸激酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶可以升高，但肌红蛋白升高并不明显•血同型半胱氨酸增高•严重的原发性甲减时可有高催乳素血症，甚至可伴有溢乳及蝶鞍增大，酷似垂体催乳素瘤，可能与TRH分泌增加有关主要内容•概述与流行病学•病因•症状和体征•实验室检查•筛查•治疗•特殊情况甲减在普通人群中的筛查•有自身免疫病者•有恶性贫血者•一级亲属有自身免疫性甲状腺病者•有颈部及甲状腺的放射史包括甲亢的放射性碘治疗及头颈部恶性肿瘤的外放射治疗者•既往有甲状腺手术或功能异常史者•甲状腺检查异常者;患有精神性疾病者•服用胺碘酮、锂制剂、酪氨酸激酶抑制剂等者•高催乳素血症者•有心包积液者•血脂异常者甲减的诊断流程图主要内容•概述与流行病学•病因•症状和体征•实验室检查•筛查•治疗•特殊情况原发性甲减的治疗目标及药物•治疗目标甲减的症状和体征消失，TSH、TT4、FT4值维持在正常范围治疗药物左甲状腺素(L-T4)是本病的主要替代治疗药物干甲状腺片和L-T3不推荐作为甲减的首选或单独使用•治疗时长一般需要终生替代有桥本甲状腺炎所致甲减自发缓解的报道L-T4的治疗方案•L-T4的治疗剂量取决于患者的病情、年龄、体重，要个体化•成年甲减患者的L-T4替代剂量为每日50~200μg，平均每日125μg，如按照体重计算的剂量是每日每公斤体重1.6~1.8μg•儿童需要较高的剂量，约每日每公斤体重2.0μg•老年患者则需要较低的剂量，大约每日每公斤体重1.0μg•妊娠时的替代剂量需要增加30%~50%•甲状腺癌术后的患者需要剂量约每日每公斤体重2.2μg，以抑制TSH到防止肿瘤复发需要的水平L-T4的治疗方案•起始的剂量和达到完全替代剂量所需时间要根据年龄、体重和心脏功能状态确定50岁、既往无心脏病史患者可以尽快达到完全替代剂量50岁患者服用L-T4前要常规检查心脏功能状态，一般从每日25~50μg开始，每天1次口服，每1~2周复查，每次增加25μg，直至达到治疗目标•患缺血性心脏病者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病L-T4的服用方法•晨起空腹服药1次，如果剂量大，有不良反应，可以分多次服用•从吸收最好到最差排序是早餐前60分钟、睡前、早餐前30分钟、餐时•L-T4与其他药物的服用间隔应当在4小时以上影响T4的吸收和代谢因素•影响T4吸收肠道吸收不良及氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝、硫酸亚铁、食物纤维添加剂等加速L-T4的清除苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、异烟肼、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等•甲减患者同时服用这些药物时,需要增加L-T4用量L-T3的应用•L-T4治疗必须经历T4向T3转化的过程，L-T3治疗的理论优势就在于可以避免这一过程，直接使有活性的激素发挥其作用•单独L-T3治疗的缺陷在于缺少了底物T4，循环和组织中T3的水平完全依赖于外源激素的替代治疗•L-T3用药剂量和用药时间需要有严格依从性，若用药过量或药量不足，会增加心脏和骨骼副反应风险•与L-T4治疗相比，L-T3治疗的剂量较难掌握，因此L-T3治疗时需要更频繁的监测•所以不推荐L-T3单药治疗甲减干甲状腺片的应用•干甲状腺片是将猪甲状腺在去除结缔组织及脂肪组织后经纯化、干燥并制成的粉状产品。•干甲状腺片中T4与T3比率显著低于人体甲状腺分泌的比率，并且T3含量不稳定，T3相对过剩将导致提供超生理剂量的T3•由于T3半衰期较短，给药后出现短暂峰值并且一天内T3水平会发生波动•目前缺乏关于干甲状腺片应用的长期对照研究结果•因此,不推荐作为甲减的首选替代药物治疗监测指标•补充甲状腺激素，重新建立下丘脑-垂体-甲状腺轴的平衡一般需要4~6周的时间，在治疗初期，每间隔4~6周测定血清TSH及FT4，根据TSH及FT4水平调整L-T4剂量，直至达到治疗目标。•治疗达标后，至少需要每6~12个月复查1次上述指标主要内容•概述与流行病学•病因•症状和体征•实验室检查•筛查•治疗•特殊情况甲状腺功能减退症的特殊问题亚临床甲减妊娠与甲减粘液性水肿昏迷中枢性甲减甲状腺激素抵抗综合征甲状腺功能正常病态综合征甲状腺功能减退症的特殊问题亚临床甲减妊娠与甲减粘液性水肿昏迷中枢性甲减甲状腺激素抵抗综合征甲状腺功能正常病态综合征亚临床甲减•我国成人亚临床甲减患病率为16.7%•国际报道亚临床甲减患病率为5%~10%，患病率随年龄增长而增高，女性多见•亚临床甲减通常缺乏明显的临床症状和体征，诊断主要依赖实验室检查，是指仅有血清TSH水平升高，TT4和FT4水平正常•根据TSH水平，亚临床甲减可分为两类轻度亚