第九章制药企业管理与药品生产质量管理规范

第七章药品生产管理第五节药品生产质量管理规范及其认证一、《药品生产质量管理规范》（GMP）简介ＧＭＰ全称“Goodmanufacturingpractice”，GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。（一）ＧＭＰ的产生及发展GMP的产生美国食品、药品和化妆品法在1906年的诞生1938年对FDCA进行修改1962年FDCA重大修改二十世纪初，美国社会上出现的食品和药品生产的不良行径被新闻界曝光，导致食品、药品、化妆品法案（Food,Drug,andCosmeticAct)产生1937年田纳西州，磺胺酏剂事件300多人肾衰107人死亡二十世纪五十年代后期，“反应停”事件六年间，先后在28个国家发现海豹肢畸形胎儿12000余例一系列重大药难事件是GMP的催生剂GMP的产生1962年美国FDCA修正案明显加强药品法的作用：要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应要求制药企业实施药品生产和质量管理规范根据修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP世界卫生组织（WHO）的GMP1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”1975年11月WHO正式公布GMP1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12中GMP的发展1972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行1980年日本决定正式实施GMP1988年，东南亚国家联盟GMP准则发布此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。GMP的发展GMP在我国的发展1982年，中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范试行本》1988年，卫生部颁布了我国法定的GMP1992年，卫生部修订版GMP颁布1999年6月18日，SDA（国家药品监督管理局）颁布《药品生产质量管理规范》（1998年修订）（二）ＧＭＰ的类型1.按适用的范围分：具有国际性质的GMP国家权力机构颁布的GMP工业组织制订的GMP适用于多个国家或地区适用于某个国家仅适用于行业或组织内部WHO的GMP；欧洲自由贸易联盟制定的《GMP》；东南亚国家联盟的GMP我国SDA颁布的GMP；美国FDA颁布的GMP；英国卫生和社会保险部制定的GMP；日本厚生省制订的GMP美国制药工业联合会制订的GMP；瑞典工业协会制订的GMP（二）按法定性质分：1、法规性的GMP：作为法典，具有法律效应的GMP如美国、日本、中国等国有政府或立法机关颁布的GMP。2、指导性的：将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用，如WHO的GMP、我国医药工业公司于1982年制定的GMP。（三）ＧＭＰ的主要内容及特点（一）GMP的主导思想任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。2.ＧＭＰ的主要内容我国《药品生产质量管理规范》的主要内容（98年版）《药品生产质量管理规范》共十四章，88条：第一章总则（1－2）；第二章机构与人员（3－7）：第三章厂房与设施（8－30）；第四章设备（31－37）；第五章物料（38－47）；第六章卫生（48－56）；第七章验证（57－60）；第八章文件（61－65）；第九章生产管理(66－73)；第十章质量管理（74－76）；第十一章产品销售与收回（77－79）；第十二章投诉与不良反应报告（80－82）；第十三章自检（83－84）；第十四章附则（85－88）。第一章“总则”共２条。1、制定依据。根据《中华人民共和国药品管理法》，特制定规范。2、规范的作用：GMP是药品生产和质量管理的基本准则。3、适用范围：①适用于药品制剂生产的全过程；②原料药生产中影响成品质量的关键工序——精制、烘干、包装第二章“机构与人员”共５条。从药品生产过程质量保证和质量监督角度，对生产和质量管理机构、人员配备提出要求。机构：药品生产企业就建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。人员：1、人员要求药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。2、人员的培训对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。第三章“厂房与设施”共23条。对厂址选择、厂区规划布局、厂房建筑要求和工艺布局、各类厂房的要求及车间布局，厂房设施、空气洁净技术等作了要求。厂房的总体设计与要求：1、厂址选择药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；2、厂区规划布置生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍。厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。3、厂房建筑要求工艺布局（1）厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施；（2）厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作；（3）生产区和储存区就有与生产规模相适应的面积和空间；所有的设施光洁易于清洁厂房的洁净级别的划分以及洁净厂房的要求厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。GMP洁净室（区）空气洁净度级别表洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌/米3沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,0001,00015洁净室（区）的要求1、气压：洁净室与级别不同的相邻厂房间应保持＞5帕的静压差，与室外大气静压差应＞10帕；并有指示压差的装置；2、进入洁净室区的空气必须净化。应定期消毒，消毒剂品种应定期更换。温度应控制在18℃～26℃，相对湿度应控制在45％～65％。安装的地漏、水池不得对药品产生污染；100级洁净室区内不得设地漏。10000级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低级别区域3、不同空气洁净级别的洁净室区之间人员及物料出入，应有防止交叉污染措施。洁净室区内的人员数量要严格控制，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；不得化妆和佩带饰物。各类药品生产环境空气洁净度级别要求药品种类洁净级别可灭菌小容量注射液（50ml）浓配、粗滤：100000级稀配、精滤、灌封：10000级可灭菌大容量注射剂（＞50ml）浓配：100000级稀配滤过非密闭系统：10000级密闭系统：100000级灌封：局部100级非最终灭菌的无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：10000级灌封、分装，冻干、压塞：局部100级轧盖：100000级药品种类洁净级别栓剂除直肠用药外的腔道用药暴露工序：10万级直肠用药暴露工序：30万级口服液体药品非最终灭菌暴露工序：10万级最终灭菌暴露工序：30万级外用药品深部组织创伤和大面积体表创面用药暴露工序：10万级表皮用药暴露工序：30万级眼用药品供角膜创伤或手术用滴眼剂暴露工序：10000级一般眼用药品暴露工序：10万级口服固体药品暴露工序：30万级原料药药品标准中有无菌检查要求局部100级其他原料药30万级第四章“设备”共7条。提出了对药品生产所用设备的要求，以及用于生产和检验用的设备、仪器、仪表、量器、衡器等的维修、保养、检定、验证、记录、建档管理等的要求。设备的设计、选型与安装1、应与生产相适应，便于彻底清洗、消毒或灭菌；2、凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；3、所使用的润滑剂等应不污染物料与容器。4、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装就避免死角、盲管。5、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。第五章“物料”共10条，对原、辅料、包装材料、中间产品等作了规定。1．物料购入、储存、发放、使用应制定管理制度2．物料购入应从符合规定的单位购入。物料应符合国家药品、包装材料标准3．物料储存规定待检、合格、不合格物料要严格管理，分别存放，并有明显标志。应按物料质量性能、不同属性分类储存。特殊管理药品及易燃、易爆及危险品储存保管，应严格执行国家有关规定。物料应按规定使用期储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后复验第六章“卫生”共9条。规定了生产环境、生产人员、生产工艺的卫生要求和卫生管理制度。1．制定制度规程药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生制度，并由专人负责。车间、工序、岗位应制定清洁规程。药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次2．生产区卫生规定生产区不得存放非生产物品及个人杂物。生产中的废弃物应及时处理更衣室、浴室厕所的设置不得对清洁室区产生不良影响。清洁室区应定期消毒。3．对工作服的规定工作服选材、式样及穿戴方式应与生产操作和洁净级别要求相适应，并不得混用无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及腰部，并能阻留人体脱落物不同洁净级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室区内洗涤、干燥、整理第七章“验证”（共4条）（一）验证的含义验证（Validation）：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（二）药品生产验证的内容1、验证：（1）药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。（2）产品的生产工艺及关键设施、设备就按验证方案进行验证。2、再验证：当影响产品质量的主要因素（工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等）发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第八章“文件”共5条。规定了生产管理和质量管理文件及制度等的要求。药品生产管理、质量管理制度的规定药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录。1、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3、不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4、环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5、GMP规范和专业技术培训等制度和记录。5W（作什么、怎么作、由谁作、在哪里作、什么时候作）做我所写的，写我所做的第九章“生产管理”1．防止药品生产随意性生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改2.防止生产中药品被污染和混淆的措施生产前应确认无上次生产遗留物。防止尘埃产生和扩散不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行防止物料、产品所产生的气体等引起的交叉污染。第十章“质量管理”共3条。规定了药品生产企业的质量管理部门的设置，以及质量管理部门的主要任务和权限。1．企业的质量管理部门受企业负责人直接领导，负责药品生产全过程的质量管理和检验2．质量管理部门的主要职责(1)制定、修订内控标准、检验操规；取样留样的制度；仪器、设备、试剂等管理方法。以及质管、质