6.第八章 注射剂与滴眼剂.9

为营造和维护药剂课良好的课堂纪律，特制订以下要求：1、上课10分钟后，学生不再进出教室。2、上课时，师生手机全部调振动。手机一旦铃响，立即上缴任课老师，交任课老师或班主任保管一天。3、上课讲话三次，经任课老师提醒，仍不改正者，要求立即离开教室，前往班主任处接受处理（离开前，由任课教师电话通知班主任）。4、如学生出现违纪行为不接受任课老师处理，全班当即停课，改上自习，下课铃响后，师生离开，授课内容不补。CompanyLOGO第四章注射剂与滴眼剂第六节静脉滴注用注射剂静脉滴注用注射液/输液剂：无菌水溶液、O/W型乳剂，静脉滴注方式输入体内，大剂量(≥100ml)静脉滴注用注射剂种类与临床应用电解质输液：补充电解质、水分，调节酸碱平衡糖类及多元醇类：供给机体热量、补充体液营养输液氨基酸类：维持危重病人营养、补充蛋白质脂肪类输液：高能输液维生素和微量元素输液胶体输液(血浆代用液，右旋糖酐、羟乙基淀粉)：胶体溶液，高分子长时间保持在循环系统中，增加血容量和维持血压，防止休克；不能代替全血药物输液输液剂质量要求：不引起血象异常变化；乳剂：O/W型，液滴直径90%≤1μm，不得5μm，大小均匀；耐热压灭菌血浆代用液：不妨碍血型试验、红细胞携氧功能，血液保留较长时间，易吸收，不蓄积CompanyLogo一、概述静脉滴注用注射液：无菌水溶液或以水为连续相的无菌乳剂，以静脉滴注方式输入体内的大剂量注射剂(≥100ml)，俗称输液剂由于其用量大且直接进入血液，故质量要求较高，生产工艺与小容量注射剂也不同。高能输液，为不能口服食物而缺乏营养的病人提供高热量、补充机体必需的脂肪酸维持危重病人营养、补充蛋白质供给机体热量、补充体液(一)静脉滴注用注射剂的种类与临床应用1.电解质输液等渗氯化钠、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液、碳酸氢钠注射液等补充体内电解质、水分，调节酸碱平衡2.营养输液一、概述糖类及多元醇类输液葡萄糖、甘露醇注射液氨基酸类输液复方氨基酸注射液脂肪类输液静脉脂肪乳注射液维生素和微量元素输液CompanyLogo(一)静脉滴注用注射剂的种类与临床应用3.胶体输液(血浆代用液)与血浆等渗的胶体溶液，高分子可长时间保持在循环系统中，增加血容量和维持血压，防止休克；不能代替全血右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉注射液4.药物输液迅速发挥药物作用，并保持稳定的有效血液浓度，以达到速效和高效。一、概述CompanyLogo(二)静脉滴注用注射液的质量要求静脉滴注用注射液的质量要求与注射剂基本一致，但由于输液注射量大，更应注意：1.含量、色泽符合要求。2.无菌、无热原及澄明度检查必须符合要求。3.pH值、渗透压尽量与血浆接近4.不引起血象异常变化，不得有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质5.不得添加抑菌剂6.注射用乳剂的要求O/W型，液滴直径90%≤1μm，不得5μm，大小均匀；耐受热压灭菌；无副作用，无抗原性，无降压与溶血作用；贮藏稳定，不得用于椎管注射7.血浆代用液的要求不妨碍血型试验，不妨碍红细胞的携氧功能，在血液中能保留较长时间，易被机体吸收，不在脏器组织中蓄积一、概述静脉滴注用注射液生产工艺流程玻璃瓶常用容积：100、250、500ml玻璃瓶洗涤方法：碱洗法碱水种类：3％碳酸氢钠、1%-2％氢氧化钠温度要求：40-60℃时间要求：4-5次，每次数秒洗瓶设备：滚筒式清洗机、履带行列式箱式洗瓶机塑料容器种类：聚丙烯（热压灭菌，应用较多）、无毒聚氯乙烯塑料容器特点：直接使用，过0.22μm滤膜空气清洗丁基橡胶塞质量要求：弹性、柔韧性，易刺入，立即闭合，穿刺无碎屑；耐溶，耐热压灭菌；稳定，不吸附，无毒，无溶血丁基橡胶塞处理要求：100级，注射用水多次漂洗，≤121℃热空气吹干丁基橡胶塞使用问题：挂珠、挂水（油性物质、硅油迁移），渗出物，可见异物，吸附CompanyLogo(一)静脉滴注用注射液生产工艺流程二、静脉滴注用注射液的生产工艺1.中性硬质玻璃瓶外形、规格、理化性能、外观质量、清洁度符合国家要求。常用容积：100、250、500ml碱水：3％碳酸氢钠、1%-2％氢氧化钠溶液温度：40-60℃冲洗时间应控制好。碱水对玻璃有腐蚀作用，接触时间不宜过长(间歇冲喷4-5次，每次数秒钟)洗瓶设备：滚筒式清洗机、履带行列式箱式洗瓶机(二)静脉滴注用注射液包装材料的质量要求与处理常水外冲刷洗碱水冲刷洗纯化水冲洗内外壁注射用水冲洗内壁备用粗洗控制区精洗洁净区碱洗法2.塑料容器（1）聚丙烯塑料瓶可热压灭菌，应用较多（2）无毒聚氯乙烯软包装耐热性差、透湿、透气，影响药物稳定性，应用较少塑料容器可直接使用，或采用通过0.22μm滤膜的空气清洗(二)静脉滴注用注射液包装材料的质量要求与处理CompanyLogo3.丁基橡胶塞质量要求①具有弹性和柔韧性，针头易刺入，拔出后立即闭合，能耐受多次穿刺无碎屑脱落②具有耐溶性，不增加药液中的杂质③能耐受热压灭菌④化学性质稳定，吸附作用小，无毒，无溶血作用处理：100级，注射用水多次漂洗，≤121℃热空气吹干使用问题①“挂珠”、“挂水”：油性物质、硅油迁移②渗出物③可见异物④吸附(二)静脉滴注用注射液包装材料的质量要求与处理4.隔离膜质量要求①能耐受热压灭菌②无渗透性③大小规格适宜，厚度10μm④性质稳定，抗水、抗张、弹性好、不皱折、不脆裂、无异臭种类涤纶薄膜：耐高温，不耐碱，用于中性和偏酸性药液聚丙烯薄膜：用于偏碱性药液，耐热性较差。处理:70%乙醇浸渍过夜/纯化水煮沸30min→注射用水漂洗5.铝盖：①两件组合式、②三件组合式、③拉环型、④不开花型(二)静脉滴注用注射液包装材料的质量要求与处理浓配法操作要点：药用活性炭处理→滤过脱炭影响活性炭作用的因素：0.1%-1％，pH3-5，（煮沸）吸附时间20-30min；45-50℃滤过；多次吸附滤过过滤方法：加压三级过滤（砂棒－垂熔玻璃滤球－微孔滤膜）过滤要求：保温滤过；初滤液回滤；钛滤器；半成品检查灌封步骤：灌注、加膜、压胶塞、轧铝盖灌封环境要求：局部100级，保温50℃灭菌时间要求：配液到灭菌不超过４h灭菌条件：热压灭菌，玻璃瓶116℃/40min，塑料袋109℃/45min热压灭菌要求：预热20-30min1.配液浓配法：+新鲜注射用水→浓溶液→药用活性炭处理→滤过脱炭→+新鲜注射用水，稀释影响活性炭作用的因素0.1%-1％pH3-5（煮沸）吸附时间20-30min冷却至45-50℃多次吸附滤过(三)静脉滴注用注射液的制备２.滤过加压三级过滤：砂棒－垂熔玻璃滤球－微孔滤膜高浓度药液保温滤过初滤液可见异物检查不符合要求，可进行回滤脱炭过滤使用钛滤器效果好，成本高精滤后进行半成品质量检查(三)静脉滴注用注射液的制备３.灌封分为灌注、加膜、压胶塞、轧铝盖局部100级滤过与灌装均应保温50℃大量生产多采用自动转盘式灌装机、自动翻塞机和自动落盖轧口机等完成整个灌封过程(三)静脉滴注用注射液的制备YGR-□C(D)大装量液体灌装生产联动线应用领域：按照GMP标准，25-500ml适用，能完成自动送瓶(带自动供瓶机)、自动理瓶、自动灌装上塞、轧盖封口、自动贴标功能CompanyLogo4.灭菌配液到灭菌不超过４h热压灭菌：玻璃瓶116℃/40min塑料袋109℃/45min灭菌，加压防止塑料袋破裂预热20-30min；灭菌完成后待柜内压力下降到0，放出灭菌柜内蒸汽，当柜内压力与大气压力相等后，才可缓慢(15min后)打开灭菌柜门(三)静脉滴注用注射液的制备输液剂质量检查项目：装量、澄明度、不溶性微粒检查、热原、无菌、pH值、含量测定输液剂生产中易发生的问题及解决途径：染菌、热原反应现象、原因：霉团、云雾状沉淀、浑浊、产气，污染异物与不溶性微粒危害：局部循环障碍、肉芽肿、过敏反应、热原样反应不溶性微粒种类：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌微粒产生的原因：工艺操作、丁基胶塞与输液瓶质量，钙、锌、硅酸盐及铁等物质析$出（小白点）、原辅料质量、医院输液操作微粒解决方法：安置终端过滤器(0.8μm)5.质量检查装量、澄明度、不溶性微粒检查、热原、无菌、pH值、含量测定6.包装(三)静脉滴注用注射液的制备(一)染菌与热原反应静脉滴注用注射液在染菌后出现霉团、云雾状沉淀、浑浊、产气等现象。原因：生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气等。为此生产时要尽量减少制备过程中的污染、严格灭菌、严格包装。热原污染主要来源于使用过程，约占80%以上。三、静脉滴注用注射液生产中易发生的问题及解决途径(二)可见异物与不溶性微粒问题1.异物与微粒的危害局部循环障碍、肉芽肿、过敏反应、热原样反应微粒：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌2.微粒产生的原因及解决方法①工艺操作问题②丁基胶塞与输液瓶质量问题钙、锌、硅酸盐及铁等物质从橡塞和玻璃容器中析出，成为输液中的“小白点”③原辅料质量④医院输液操作解决方法：安置终端过滤器(0.8μm的微孔滤膜)三、静脉滴注用注射液生产中易发生的问题及解决途径CompanyLogo5%葡萄糖注射液本品为葡萄糖或无水葡萄糖的灭菌水溶液。含葡萄糖应为标示量的95%-105%。处方：注射用葡萄糖50g1%盐酸q.s.注射用水加至1000ml制法：将葡萄糖加到煮沸的注射用水中，使成50%-60%的浓溶液，加盐酸调pH至3.8-4.0，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15min，趁热滤过脱碳。滤液加注射用水稀释至全量，测定pH及含量合格后，反复过滤至澄清即可灌装封口，115℃30min热压灭菌。注：(1)5%、10%葡萄糖注射液，具补充体液、营养、强心、利尿、解毒作用，用于大量失水，血糖过低等症。25%、50%溶液，因其渗透压高，能将组织内体液引到循环系统内由肾排出，用于降低眼压及因颅压增加引起的各种疾病。(2)葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，一般是由于原料不纯或滤过时漏炭等原因造成。固采用浓配法，微孔滤膜滤过，并加入适量盐酸，中荷胶粒上的电荷，加热煮沸使原料中的糊精水解，蛋白质凝聚，同时加入活性炭吸附滤过除去。(3)葡萄糖注射液易发生颜色变黄和pH值下降。由于降解时酸性物质的生成，所以灭菌后pH下降。使溶液变色的主要因素是灭菌温度与时间和溶液pH值。因此，要严格控制灭菌温度和时间，即灭菌完毕后立即降温，并调节溶液的pH在3.8-4.0。四、静脉滴注用注射液举例静脉滴注用注射液/输液剂：无菌水溶液、O/W型乳剂，静脉滴注方式输入体内，大剂量(≥100ml)静脉滴注用注射剂种类与临床应用电解质输液：补充电解质、水分，调节酸碱平衡糖类及多元醇类：供给机体热量、补充体液营养输液氨基酸类：维持危重病人营养、补充蛋白质脂肪类输液：高能输液维生素和微量元素输液胶体输液(血浆代用液，右旋糖酐、羟乙基淀粉)：胶体溶液，高分子长时间保持在循环系统中，增加血容量和维持血压，防止休克；不能代替全血药物输液输液剂质量要求：不引起血象异常变化；乳剂：O/W型，液滴直径90%≤1μm，不得5μm，大小均匀；耐热压灭菌血浆代用液：不妨碍血型试验、红细胞携氧功能，血液保留较长时间，易吸收，不蓄积静脉滴注用注射液生产工艺流程玻璃瓶常用容积：100、250、500ml玻璃瓶洗涤方法：碱洗法碱水种类：3％碳酸氢钠、1%-2％氢氧化钠温度要求：40-60℃时间要求：4-5次，每次数秒洗瓶设备：滚筒式清洗机、履带行列式箱式洗瓶机塑料容器种类：聚丙烯（热压灭菌，应用较多）、无毒聚氯乙烯塑料容器特点：直接使用，过0.22μm滤膜空气清洗丁基橡胶塞质量要求：弹性、柔韧性，易刺入，立即闭合，穿刺无碎屑；耐溶，耐热压灭菌；稳定，不吸附，无毒，无溶血丁基橡胶塞处理要求：100级，注射用水多次漂洗，≤121℃热空气吹干丁基橡胶塞使用问题：挂珠、挂水