第二十三章肾上腺皮质激素类药

第二十三章肾上腺皮质激素类药物(AdrenocorticalHormoneAgent)盐皮质激素(球状带)糖皮质激素（束状带）网状带性激素（网状带）肾上腺皮质激素类药物(AdrenocorticalHormoneAgent)球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢,受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)，皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其他，受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节网状带：性激素(SexHormones)糖皮质激素(glucocorticoids，GC)〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松(cortisone)、氢化可的松hydrocortisone：C17有羟基醛固酮：C11有氧或羟基C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone)吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)结合），10%为游离型。代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）;肝功不良时该代谢作用减慢。[体内过程]可的松泼尼松在肝脏转化为氢化可的松（C环C11）泼尼松龙[作用]•生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；•超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。1.糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减慢③减少机体对葡萄糖的利用2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢[生理效应]3.脂肪代谢：①促进分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖4.水盐代谢：弱；(1)保钠排钾→高血压、水肿(2)排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松5.循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性→提高血管收缩力、维持血压6.应激反应各种刺激→ACTH和GC↑→各种生理效应〔药理作用〕超生理剂量时1.抗炎作用：抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛晚期：抑制肉芽组织，疤痕……※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放：①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2（磷脂酶2）→影响花生四烯酸代谢→前列腺素和白三烯类生成↓→抗炎；②诱导血管紧张素转化酶生成（ACE）→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓（２）对炎细胞凋亡的影响：促进单核细胞、巨噬细胞和多型核细胞这些炎性细胞的刁亡，从而产生抗炎作用。（３）抑制NOS（一氧化氮合酶）的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。2.免疫抑制作用①巨嗜细胞的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别↓、淋巴母细胞的增殖↓；③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应；④大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；⑤消除免疫反应所致的炎症反应。3.抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：①加强心肌收缩力，心输出量↑；②扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成。5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能增高：红细胞、血红蛋白、血小板数。降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常。精神病、癫痫患者慎用7.其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。大剂量诱发或加重溃疡[作用机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用激素结合区：与GCs特异结合DNA结合区：与特异DNA相互作用Tau1区/功能区：影响转录性基因活化、介导激素-受体进入核内NCGCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、免疫蛋白等）结合成为复合体。HSP90等蛋白脱离GC＋GC-R结合GC•GC-R复合物（活化的GC-R）与特异性DNA位点（promoter)结合(glucocorticoidresponseelement,GRE;negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)进入细胞核内基因转录增加或减少mRNA水平改变改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平〔临床应用〕1.替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和艾迪生病也就是肾上腺皮质功能减退症）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。2.严重感染原则上用于严重感染或伴有休克者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出：*GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素；*病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性疾病，一般用其他抗过敏药物无效才使用。4.血液病：急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。5.局部应用：皮肤（皮炎、湿疹、牛皮癣等），眼部炎症等。〔不良反应〕1.长期大量应用引起：(1)医源性肾上腺皮质功能亢进症(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡、穿孔(4)高血压、动脉粥样硬化(5)偶可致畸胎，引起小儿出生后出现肾上腺皮质功能不全(6)精神失常2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全•长期应用GCs→下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH分泌↓→肾上腺皮质功能↓；*此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。*注意：①不要突然停药，②尽量降低每日维持量或采用隔日给药，③停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。(2)反跳现象及停药症状停药症状：出现原来没有的症状－肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone)：影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，促皮质素(Corticortropin,AdrenocorticotropicHormone，ACTH)39个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，GCs分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能。应用：促进肾上腺皮质功能的恢复。