第二十九章作用于血液及造血器官的药物

第二十九章作用于血液及造血器官的药物DrugswithActionsonBloodandHematopoisis1.抗凝血药凝血因子及凝血过程抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药（1）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼普酶及组织型纤溶酶原激活剂。（2）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸3.抗血小板药内容提要（1）抑制血小板代谢的药物环氧酶抑制药-阿司匹林TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定（3）凝血酶抑制药：阿加曲班（4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药内容提要4.促凝血药：维生素K5.抗贫血药及造血细胞生长因子（1）抗贫血药:铁剂、叶酸、维生素B12（2）造血细胞生长因子：红细胞生成素、非格司亭、沙格司亭6.血容量扩充药：右旋糖酐内容提要教学基本要求掌握：抗凝血药肝素的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。低分子量肝素、链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂和阿司匹林药理作用与临床应用。教学基本要求熟悉：香豆素类、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格雷、双嘧达莫、噻氯匹定、水蛭素、维生素K、铁剂、叶酸、维生素B12、红细胞生成素、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的药理作用与临床应用。了解：阿加曲班及凝血酶的作用与应用。贫血的原因及治疗药物。一、血液凝固与凝血因子血液凝固因子和同义名因子同义名Ⅰ纤维蛋白原（fibrinogen）Ⅱ凝血酶原（prothrombin）Ⅲ组织凝血激酶（tissuethromboplastin）ⅣCa2+Ⅴ前加速素(proaccelerin)Ⅶ前转变素（proconvertin）Ⅷ抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)ⅩStruart-ProwerfactorⅪ血浆凝血激酶前质(plasmathromboplastinantecedent,PTA)Ⅻ接触因子（hagemanfactor）ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizingfactor)第一节抗凝血药内源性凝血系统外源性凝血系统激肽释放酶前激肽释放酶ⅫHMWKⅫaHMWKHMWKⅨCa2+ⅨaⅪaⅧaCa2+磷脂Ⅸa-Ⅷa复合物ⅡaⅧaⅩⅩaCa2+磷脂ⅡaⅤ凝血酶原激活物（Ⅹa-Ca2+-Ⅴa）PL纤维蛋白原纤维蛋白ⅧaCa2+ⅡaⅧ交联纤维蛋白凝块Ca2+ⅡⅡaⅢCa2+组织损伤Ⅶa-Ⅲ复合物Ⅶ蛋白CThrombomodulin血管内皮细胞活性蛋白C口服抗凝药作用点可被活性蛋白C下调肝素作用点图29-1凝血过程及抗凝血药的作用靶点ⅤaⅪ肝素【体内过程】肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物膜，口服不被吸收，常静脉注射给药。肝素抗凝活性t1/2因给药剂量而异，静脉注射100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1h、2.5h和5h。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者，t1/2明显延长。第一节抗凝血药【药理作用】在体内、体外肝素均有强大抗凝作用静脉注射后，抗凝作用立即发生，可灭活多种凝血因子。肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。肝素分子与AT-Ⅲ结合后，使AT-Ⅲ构型改变，活性部位充分暴露，并迅速与因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纤溶酶等结合，并抑制这些因子。第一节抗凝血药【药理作用】抗凝作用外，肝素还具有：①使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL发挥调血脂作用②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用③抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用④抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果（凝血酶促进血小板聚集）第一节抗凝血药【临床应用】1．血栓栓塞性疾病。2．弥散性血管内凝血（DIC）。3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。4．体外抗凝。第一节抗凝血药【不良反应】1．出血：可用鱼精蛋白对抗。2．血小板减少症。3．其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。【禁忌证】对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。第一节抗凝血药【药物相互作用】肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。第一节抗凝血药低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）LMWH分子链较短，不能与AT-Ⅲ和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对Ⅹa发挥作用，常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。第一节抗凝血药香豆素类香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。第一节抗凝血药【体内过程】华法林口服吸收快、完全，生物利用度几乎为100%，吸收后99%以上与血浆蛋白结合，表观分布容积小。tpeak2～8h，但药效的tpeak比达峰时间长。可通过胎盘屏障。在肝中代谢，代谢物由肾排出，t1/2约40h。作用维持2～5天。双香豆素口服吸收慢、不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物同服游离药物升高。第一节抗凝血药【药理作用及机制】香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。香豆素类体外抗凝无效。第一节抗凝血药【临床应用】口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。【不良反应】应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。第一节抗凝血药【药物相互作用】阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高，抗凝作用增强。降低维生素K生物利用度的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香豆素类的作用。广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的作用。肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。第一节抗凝血药纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药（thrombolytics）。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药链激酶（streptokinase）与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。主要用于血栓栓塞性疾病。不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药尿激酶（urokinase）可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药阿尼普酶（anistreplase）进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶而发挥溶解血栓作用。很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药组织型纤溶酶原激活剂（tissuseplasminogenactivator,t-PA）t-PA在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代溶栓药。第二代溶栓药还有阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解抑制药氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid,PAMBA）又称对羧基苄胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为：①抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、苯磺唑酮、苯酸咪唑（dazoxibenUK-37248）、蒎TXA2（pinaneTXA2）等；②阻碍ADP介导的血小板活化的药物；③凝血酶抑制药；④GPⅡb/Ⅲa受体阻断药。第三节抗血小板药一、抑制血小板代谢的药物（一）环氧酶抑制药阿司匹林与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。第三节抗血小板药（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角度具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有更高的疗效。利多格雷（ridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并具中度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。第三节抗血小板药（三）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（dipyridamole）通过①抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。②增强PGI2活性。③激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP增多。④轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少。⑤促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。第三节抗血小板药二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP诱导的α-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。②抑制纤维蛋白原与受体结合噻氯匹定抑制ADP诱导的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板作用。主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。第三节抗血小板药三、凝血酶抑制药凝血酶是最强的血小板激活剂。根