第二十八章肾上腺皮质激素类药

第二十八章肾上腺皮质激素类药（adrenocorticalhormones)肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物球状带合成盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮。束状带合成糖皮质激素：氢化可的松、可的松。网状带主要合成性激素：去氢异雄酮、雌二醇。构效关系C3酮基、C4~5双键、C17β醇酮基—共同特点糖皮质激素:C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用，又称为甾体抗炎药第一节糖皮质激素glucocorticoid[分泌调节]糖皮质激素的分泌受到下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，上午8～10时血浓度达高峰，午夜12时血浓度最低。下丘脑垂体前叶肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短反馈长反馈(-)(-)(-)肾上腺皮质激素常用糖皮质激素类药物的比较类别药物糖代谢（比值）水盐代谢抗炎作用等效剂量半衰期（min）短效氢化可的松1．01．01．020mg90可的松0．80．80．825mg90中效泼尼松3．50．63．55mg200泼尼松龙4．00．64．05mg200甲泼尼龙5．00．55．04mg200曲安西龙5．005．04mg200长效地塞米松300300．75mg300倍他米松30～35025～350．60mg300外用氟氢可的松12氟轻松40[体内过程]1、吸收：口服、注射均可吸收。2、与血浆蛋白结合率80%75%+皮质激素转运蛋白(CBG)结合5%＋白蛋白结合肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多3、分布：肝中分布最多。4、生物转化：在肝脏中转化，经转化后由尿中排出。可的松氢化可的松泼尼松泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙广泛而复杂生理剂量：影响正常物质代谢。超生理剂量：影响正常物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。缺乏时：将引起代谢紊乱，以致死亡。在应急激状态下：机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激。允许作用糖皮质激素对组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件•增强儿茶酚胺的血管收缩作用•增强胰高血糖素升高血糖的作用[生理效应]1、糖代谢增加肝脏与肌肉糖原含量，升高血糖。原因：（1）促进糖原异生。（2）减慢葡萄糖分解为二氧化碳的氧化过程。（3）减少机体组织对葡萄糖的利用。2、蛋白质代谢促进蛋白质分解并抑制其合成。负氮平衡3、脂肪代谢长期使用可促进脂肪分解，并抑制其合成。4、水和电解质代谢有较弱的盐皮质激素样作用，能够保钠排钾，长期用出现低血钙。脂肪重新分布，形成向心性肥胖糖皮质激素具有很强的抗炎作用。（1）机制：基本机制是基因效应。糖皮质激素+受体复合体影响与炎症有关的基因转录抑制炎症[药理作用]1、抗炎（2）特点：强大（显著性）非特异性（抑制各种原因引起的炎症反应）但抗炎不抗菌对炎症反应各阶段均有抑制作用抗炎作用的双重性注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合抗炎作用环节：（1）抑制磷酯酶A2（2）稳定溶酶体膜（3）增加血管张力，降低毛细血管通透性（4）抑制吞噬细胞功能（5）抑制细胞聚集（6）抑制炎症后期肉芽组织的增生（7）抑制某些细胞因子及黏附分子的产生（8）诱导炎症细胞凋亡2、免疫抑制与抗过敏作用（1）免疫应答：抗原进入机体被单核-巨噬细胞吞噬处理淋巴细胞增殖T淋巴细胞细胞免疫B淋巴细胞增殖变为可产生抗体的浆细胞分泌大量抗体进入血循环体液免疫（2）免疫抑制机制①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理。②阻碍淋巴细胞增殖。③加速致敏的淋巴细胞的破坏、解体。小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。（3）抗过敏糖皮质激素能减少过敏介质的产生，减轻过敏性症状。3、抗内毒素提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症状。4、抗休克超大剂量的糖皮质激素常用于严重休克，特别是中毒性休克的治疗。机制：（1）、抗炎、免疫抑制、抗内毒素（2）、降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，解除小血管痉挛，改善微循环。（3）、稳定溶酶体膜，减少形成心肌抑制因子（MDF）的酶进入血液，从而阻止或减少MDF的产生。5、影响血液与造血系统糖皮质激素能增强骨髓造血功能也可使淋巴组织萎缩增多：红细胞、血红蛋白、大剂量也使血小板、纤维蛋白增多、嗜中性粒细胞增多减少：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞6、其他作用（1）退热机制：①抑制体温中枢对致热源的反应。②稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放。（2）中枢兴奋：减少脑内抑制性递质的浓度（3）促进消化：刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌（4）增加肾小球滤过率（5）促进胎儿发育[临床应用]1、肾上腺皮质功能不全2、严重感染细菌感染：中毒性感染或同时伴有休克者（如中毒性菌痢、中毒性肺炎等）一般的病毒感染：不用严重的病毒感染（传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹、乙型脑炎）：可用机制:（1）抗炎作用（2）抗内毒素（3）抗休克应用注意：合用足量有效的抗菌药3、防止某些炎症的后遗症早期应用小剂量脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等眼科疾病：虹膜炎、角膜炎等4、自身免疫性疾病糖皮质激素可缓解症状，但不能根治。5、器官移植排斥反应糖皮质激素＋环孢素6、过敏性疾病7、休克感染中毒性休克首选在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量过敏性休克与首选药肾上腺素合用低血容量性休克补液补电解质，合用超大剂量8、血液病急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等9、皮肤病10、无菌性炎症的封闭治疗[不良反应]1、长期大量应用引起的不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进症（库欣综合征）糖代谢紊乱：促进糖原分解，抑制其合成,糖尿蛋白质代谢紊乱：促进蛋白质分解，并抑制其合成，皮肤变薄、肌无力、肌肉萎缩、脂肪代谢紊乱：促使脂肪重新分布，满月脸、水牛背、向心性肥胖、高血脂、高血压水盐代谢紊乱：低血钾、骨质疏松（2）诱发或加重感染（3）消化系统并发症刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌抑制胃粘液分泌降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力（4）骨质疏松、延缓伤口愈合（5）延缓生长（6）精神神经异常（7）白内障、青光眼2、长期大量应用突然停药引起的不良反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全病因机制、表现、预防（2）反跳现象机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。原病复发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天下丘脑腺垂体CRHGlucocorticoidsACTH肾上腺皮质（－）（－）[禁忌症]1、抗生素不能控制的感染、活动性结核病2、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合手术3、严重高血压、高血压伴有充血性心衰、动脉硬化、心或肾功能不全、糖尿病、孕妇4、肾上腺皮质功能亢进症5、骨折、创伤或手术修复期、角膜溃疡6、严重精神病和癫痫[应用注意]1、大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克2、一般剂量长期疗法3、小剂量替代疗法4、隔日疗法1、糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症。2、糖皮质激素的抗炎作用特点？3、严重细菌性感染使用糖皮质激素的依据？应用时需注意什么？炎症早期：局部血管扩张、毛细血管通透性增加、白细胞浸润及吞噬作用炎症晚期：毛细血管和成纤维细胞的增生、肉牙组织的生成