第二十六章 抗心衰药

第二十六章抗充血性心力衰竭药长沙医学院药理教研室慢性心功能不全（chronicheartfailure，CHF）又称充血性心力衰（congestiveheartfailure），在静脉回流正常的情况下，由于心排出量绝对或相对减少，而不能满足机体代谢需要所致以循环障碍为主要病理过程的综合症。心脏病变收缩功能障碍心输出减少CHF负荷过重动脉系统供血不足：心输出量倦怠、乏力肺充血：肺水肿，呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血：食欲、恶心、呕吐肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退n静脉系统淤血慢性心衰症状体循环和肺循环淤血心排出量减少CHF负荷过大心肌病变代偿失代偿收缩力减弱一、CHF时心肌的功能和结构变化1、结构功能变化①心率加快②心脏扩张③心肌肥厚与心室重构（心肌重量增加，致形态和功能改变）二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统的激活NE浓度升高:2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活3、精氨酸加压素增多：收缩血管4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管等三.β受体信号转导变化1、β1受体下调，密度降低2、β1受体与G蛋白脱偶联，Gs减少心脏对β受体激动药敏感性降低，cAMP减少RAAS系统激活交感兴奋CHF负荷过大心肌病变代偿失代偿体循环和肺循环淤血心排出量减少收缩力减弱药物四、治疗CHF药物的分类(一)强心苷类：地高辛等(二)肾素血管紧张素系统抑制药1、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等2、血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦3、醛固酮拮抗药：螺内酯(三)利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米(四)β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等(五)其他治疗CHF的药物1、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪2、钙拮抗剂：氨氯地平等3、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）来源于植物，主要为洋地黄包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K第二节强心苷类强心苷的化学结构：强心苷=苷元＋糖（甾核、不饱和内酯环）（葡萄糖、稀有糖）1.苷元：是强心苷作用的关键部位①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效②C14位β–羟基（强心必需)③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效数目作用加强稀有糖维持久2.糖【体内过程】口服吸收肝代谢肾排泄T1/2长效洋地黄毒苷100％主要⁄7天中效地高辛30％少量主要1.5天短效毒毛花苷⁄⁄几乎全部19小时1、吸收与分布：吸收：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷;分布：心、肾肝、骨骼肌、视网膜2、代谢与排泄：洋地黄毒苷主要在肝脏中代谢，肝药酶诱导剂促进其代谢地高辛、毒毛花苷主要以原型经肾排泄，消除快【药理作用】(一）对心脏的作用1、正性肌力作用（1）直接对心肌细胞的作用（2）加快心肌收缩速度有利于心肌休息，有利于静脉血回流（3）对心衰病人降低耗氧收缩↑耗氧量↑心容积↓耗氧量↓心室壁张力↓总耗氧量下降强心苷作用机制――抑制Na+-K+-ATP酶1、酶活性部分抑制（约20％）2、Na＋-Ca2+交换内Ca2+增加3、K+降低，致心律失常2、对心率的影响－负性频率作用（1）间接作用强心苷CHF心输出量↓压力↓反射性交感↑心排出量↑心率↑（2）直接作用：CHF交感活性↑Na-K-ATP酶活性↑压力感受器超极化迷走反射失灵，交感兴奋抑制压力感受器Na+-K+-ATP酶活性恢复其敏感性强心苷心率↑3、对心肌电生理的作用1、自律性小剂量：窦房结：迷走神经兴奋，促进K+外流，最大舒张电位增加，自律性降低浦氏纤维：抑制Na+-K+-ATP酶，细胞内失K+，最大舒张电位减弱，自律性增加大剂量：明显抑制Na+-K+-ATP酶，自律性增高，易诱发心律失常2、传导性减慢房室结的传导治疗量：迷走神经兴奋，Ca2+内流减慢，中毒量：明显抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内失钾，减小最大舒张电位而减慢传导。中毒可造成不同程度的房室传导阻滞3、有效不应期心房和浦肯野纤维的ERP缩短（迷走兴奋，促K+外流），房室结ERP延长（Ca2+内流减慢），阻止过多室上性冲动传至心室而减慢心室率，是治疗室上性心动过速的作用基础浦肯野纤维自律性增高和ERP缩短是中毒时出现快速型心律失常的机制对心肌电生理特性的影响窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↓有效不应期↓↑↓4.对心电图的影响治疗量：①T波压低，倒置②S-T段呈鱼钩状③P-R间期延长（房室传导减慢）④Q-T间期缩短（浦肯野纤维、心室肌ERP和APD缩短）⑤P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常（二）对神经内分泌的作用强心苷交感神经张力↑迷走神经张力↑肾素-血管紧张素系统↓外阻降低局部血流增加催吐化学感受区兴奋，呕吐（三）对肾脏的作用强心苷正性肌力心输出量↑肾血流量↑抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶利尿Na+重吸收↓CHF患者利尿作用明显正常人轻度利尿（四）对血管的作用外阻下降、心排出量升高动脉压不变外阻升高强心苷直接收缩血管交感神经张力↓外阻降低【临床应用】1、充血性心力衰竭：①正性肌力作用：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难）②负性频率作用：心脏充分休息提高生活质量。※用于收缩功能障碍引起心排量减少的CHF效果好※对缩窄心包炎、主动脉瓣狭窄及严重二尖瓣狭窄引起的CHF效果不佳。※贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差，应注意去除原发病因2、心律失常：心房颤动：减慢房室结传导，使传入心室的冲动减少。心房扑动：缩短心房不应期，使房扑转为房颤阵发性室上性心动过速【不良反应】1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊、色视障碍（黄、绿视）3、心脏毒性：心律紊乱，引起各种心律失常：快速型：室性早搏、室性心动过速、室颤缓慢型：房室传导阻滞、窦性心动过缓中毒机制：过度抑制Na+-K+-ATP酶快速型：浦肯野纤维自律性增加，过度抑制Na+-K+-ATP酶，致Ca2+内流增多，引发后除极及触发活动缓慢型：窦房结自律性降低，房室传导阻滞预防：1、注意诱发中毒的各种因素：剂量、肝肾功能、年龄较大、低钾低镁、高钙、合用其他药物（排钾利尿剂、奎尼丁等）2、严格掌握适应症病人近期使用强心苷情况药物的特点、使用方法及时发现先兆症状如室性早博、心动过缓等中毒救治：1、停药2、缓慢型心律失常：可用阿托品3、快速型心律失常：轻度：补充钾盐（降低异位起搏点自律性、阻止强心苷与受体结合）重度：苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）危及生命：地高辛抗体（中和地高辛）【药物相互作用】1、排钾利尿药（高、中效）致低血钾，易致中毒2、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）3、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度减量4、苯妥英钠降低地高辛浓度给药方法：1、全效量给药方法（即在短时间内达到洋地黄化量，即有效控制症状的足够剂量）适用于急、重症（少用，中毒率达20％）2、每日维持量给药方法，每日给予维持量，5个半衰期可达到稳态血药浓度（如地高辛，6～8天可达到稳态血药浓度）适用于中、轻症一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）第三节肾素-血管紧张素系统抑制药（一）ACEI作用机制醛固酮水钠潴留血压升高血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素IIACEIACE血管收缩小动静脉、冠脉、肾ACEI失活肽ACE缓激肽血管扩张血压下降心室/主动脉肥厚顺应性降低肾素抑制ACE活性，AngII降低，缓激肽增加舒张血管，减轻心脏前后负荷。减少醛固酮的生成使水钠潴留减轻抑制心肌及血管的肥厚增生，延缓和逆转心室及血管重构。（一）ACEI作用机制【临床应用】－广泛用于治疗CHF为治疗CHF的基础药物轻度CHF单用治疗中、重度CHF与利尿药、β受体阻断药、地高辛合用二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦（irbesartan）与ACEI类比较：（1）应用治疗CHF同ACE抑制药（2）完全阻断AngⅡ的作用（AngⅡ的所有途径均能阻断）（3）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）【临床应用】为治疗CHF的基础药物轻度CHF单用治疗中、重度CHF与利尿药、β受体阻断药、地高辛合用特别适用于肾素活性过高、AngII导致的血管壁及心肌肥厚及纤维化的CHF第四节减轻心脏负荷药一、利尿药下述三类利尿药均可用于治疗CHF：高效能：呋塞米、托拉塞米等中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）低效能：螺内酯、阿米洛利【药理作用】改善心功能，降低心输出量，缓解淤血症状利尿药钠排泄水钠排泄血容量前负荷↓胞内Ca2+↓外围阻力↓后负荷↓不利影响：激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统【临床应用】1、轻度CHF，伴水肿及淤血—单用噻嗪类，2、中度CHF—袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用3、重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿—静脉注射大量呋塞米4、严重CHF伴腹水者—利尿药和ACE抑制药及地高辛合用应用注意点：1、需有明确的淤血或水肿指症，否则效果不大2、必须明确剂量，避免过度利尿引起血容量不足及电解质紊乱低K+3、因可激活RAAS系统，宜与B受体阻断剂和ACEI合用，不宜长期单独使用是一个重要的辅助用药，不能取代正性肌力药β受体阻断药治疗CHF的依据是：第五节β受体阻断药CHF交感神经活性增高儿茶酚胺浓度过高直接损伤心肌β受体下调对儿茶酚胺的反应降低【药理作用及机制】1、阻断β受体：心率减慢，耗氧减少2、抑制RAAS系统：降低心脏前后负荷，使心室重构逆转3、上调β受体：恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性4、阻断儿茶酚胺对心脏的直接毒性作用【临床应用】轻、中度CHF。目前主要用于下述情况：1、扩张型心肌病的CHF2、伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗3、常规治疗无效者具有负性肌力作用－可能使CHF恶化（心动过缓、传导阻滞等）【应用注意】1、不作为第一线药应用2、观察时间长，疗效发挥需2－3月3、小剂量应用，合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）4、严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。舒张小静脉（容量血管）回心血量↓前负荷↓舒张小动脉（阻力血管）外周阻力↓后负荷↓一、血管扩张药：释放NO、阻断α1受体缓解肺淤血症状增加心输出量，改善组织缺血第六节其他治疗CHF的药物硝酸甘油：扩张小静脉，降低心脏前负荷，明显减轻肺淤血和呼吸困难症状。用于伴冠心病及肺淤血明显的患者肼屈嗪：扩张小动脉，降低心脏后负荷，增加心排出量，增加肾血流量。用于伴肾病的CHF硝普钠：扩张小静脉和小动脉，降低心脏前后负荷，迅速改善心功能。心梗及高血压所致CHF哌唑嗪：阻断α1受体，扩张小静脉和小动脉，降低心脏前后负荷，迅速改善心功能。易产生耐受性【应用时注意事项】：1、降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS；不单用。2、血压不宜过度降低，不超过10-15mmHg，避免冠脉、肾血流降低。3、硝酸酯类耐药现象（释放NO耗竭－SH）4、不作为第一线药，辅助性措施。短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米——致CHF恶化，增加CHF者的病死率，不宜用长效制剂：氨氯地平——大规模研究仍在进行中。其机理可能与抑制心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有关用于高血压合并CHF的治疗二、钙拮抗药（一）磷酸二酯酶（PDE）抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）作用机理：三、非强心苷正性肌力药正性肌力扩血管cAMPPDE降解产物5’—AMP米力农【临床应用】长期应用不良反应多，发现能