第二十章内分泌及代谢性疾病的临床用药

第二十章内分泌及代谢性疾病的临床用药南通大学医学院孟国梁糖尿病的临床用药第一节糖尿病（diabetesmellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。糖尿病糖尿病患病率显著提高，在发展中国家表现更为突出。据WHO估计，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到2025年将增加到3亿，中国现有糖尿病患者已超过5000万。1型糖尿病（IDDM）2型糖尿病（NIDDM）特异型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病的分型患者胰岛B细胞破坏引起胰岛素分泌绝对不足引起的代谢紊乱，约占10%。年龄主要是儿童及青少年，较瘦小。该型病情重、发病急、有酮症倾向。1型糖尿病二、2型糖尿病主要原因是外周组织对胰岛素的抵抗和胰岛素分泌相对不足引起的代谢紊乱，约占90%左右。多发生于中老年人，起病缓慢，病情较轻且不典型，肥胖者较多，常因出现并发症而就诊。本型较少发生酮症酸中毒。三、特异型糖尿病1.B细胞功能遗传性缺陷2.胰岛素作用遗传性缺陷胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。3.胰腺外分泌疾病如胰腺炎等引起的高血糖状态。4.内分泌疾病如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。一、1型糖尿病1型糖尿病的发生应具备:易感基因和环境因素在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。病因和发病机制环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病二、2型糖尿病1、遗传因素2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显)有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的3~40倍。糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。单卵双生共显率(90～100％)2、环境因素（1）肥胖肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。（2）饮食饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。3.体力活动减少西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。4.应激状态随着社会发展人们承受的应激机会增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：两个紧密相关的机制慢性高血糖症高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素不足遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060糖尿病可以表现为“三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。1型糖尿病患者三多一少症状明显。2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。临床表现糖尿病并发症的分类急性慢性大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变糖尿病并发症患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%1、2型糖尿病的鉴别1型糖尿病2型糖尿病起病年龄青少年发病30岁成人发病，40岁起病方式多急剧，少数缓起缓慢而隐袭症状常典型，消瘦不典型或无症状，肥胖急性并发症自发性酮症倾向酮症倾向小，可有高渗性昏迷慢性并发症微血管病变为主大血管病变为主治疗依赖外源性胰岛素一般不依赖胰岛素对胰岛素反应敏感抵抗1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致糖尿病诊断新标准（1999WHO）WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-1糖尿病的治疗糖尿病教育饮食治疗运动治疗药物治疗自我监测血糖原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。目标：使血糖正常化，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高生活质量。糖尿病的治疗一、饮食治疗基础治疗措施，长期严格坚持1.总热量：理想体重×25-40kcal理想体重（kg）＝身高（cm）－1052.碳水化合物：占50-60%。产热4kcal/g.蛋白质：占15%，0.8-1.2g/kg，动物蛋白1/3以上。产热4kcal/g。脂肪：占30%，9kcal/g。3.合理分配：分3餐或4餐，按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配二、运动治疗1.不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。2.选择自已爱好的、合适运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。3.运动时间的安排，每天30~60分钟。4.运动强度以中等有氧运动为宜。三.药物治疗胰岛素口服降糖药主要有5类：磺酰脲类双胍类α葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂胰岛素胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。药理作用（1）对代谢的影响①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素：加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原合成，抑制糖原分解和异生。②脂肪代谢促进脂肪合成，抑制脂肪的分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成；同时增加脂肪酸的转运，使其利用增加。③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解。血糖的来源与去路来源去路食物糖类肝糖原非糖类物质血糖3.9-6.1mmol•L-1吸收分解糖异生合成分解转化糖原氧化供能其他糖及非糖物尿糖（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用。（3）作用机制胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应胰岛素作用机制胰岛素的来源动物（猪或牛）胰岛素半合成人胰岛素：与人胰岛素结构完全一样。生物合成人胰岛素人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素人胰岛素较动物胰岛素的优点免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少胰岛素的剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射30分起效，高峰2～4h，持续5～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰时间14～20h小时，持续24～36h。胰岛素的给药途径皮下注射–最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。–注意与进餐相配合一致。静脉给药–只能用短效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。肌肉肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。胰岛素临床应用及评价1型糖尿病最大程度模拟胰岛素内源性分泌模式2型糖尿病–2型糖尿病经饮食治疗和口服降糖药未能控制者–2型糖尿病在应激时可暂用胰岛素–2型糖尿病出现急性并发症–口服降糖药虽有效，但出现体重明显减轻、营养不良、生长发育迟缓等情况，应加用或改用胰岛素–晚期尤其患有慢性并发症患者，需要胰岛素联合药物联合治疗控制血糖。继发性糖尿病不良反应低血糖反应：胰岛素过量导致，出现饥饿感、头晕、出汗、心慌、烦躁、惊厥甚至昏迷。–血糖致死–随时准备含糖食物，严重者立即注射50%葡萄糖过敏反应：异体蛋白进入人体所致，表现为荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜等，偶见休克。胰岛素耐受性胰岛素耐受性(insulinresistance,INR)定义：糖尿病患者应用胰岛素剂量超过了100-200U，持续48-72小时者，即发生胰岛素耐受。有急性耐受和慢性耐受两种。分类–急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量–慢性型：抗胰岛素受体抗体受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等)靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）胰岛素用法与注意事项个体化，从小剂量开始（皮下）胰岛素常用量：0.6～0.7IU/kg每天根据血糖超过正常标准调整胰岛素用量，若每超过2～4g糖给予注射1个单位轻型：20IU中型：20～40IU重型：40IU糖尿病昏迷:100IU与葡萄糖（50～100g）一起静注。1型患者：计算基础与餐前用量2型患者：联合治疗和替代治疗雾化吸入式胰岛素口腔、鼻腔粘膜给药直肠给药笔式胰岛素或胰岛素泵口服胰岛素？胰岛素给药进展笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点剂量准确使用和携带方便注射无痛可克服患者对注射器的恐惧患者的依从性好口服降血糖药常用口服抗糖尿病药物的分类促胰胰岛素分泌剂–磺酰脲类（SU）–餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物–双胍类（二甲双胍）延缓葡萄糖吸收的药物–α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）–噻唑烷二酮类，双胍类促胰岛素分泌剂通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SU–临床使用已有数十年的历史，种类较多，是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂–那格列奈、瑞格列奈一、磺酰脲类（SU）甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide，P607)格列本脲(glibenclamide，优降糖)格列吡嗪(glipizide，美吡达)格列齐特(gliclazipe，达美康)格列美脲(glimepride)第一代第二代第三代磺脲类药物的降糖机制胰腺内作用机制：促使B细胞ATP敏感的钾离子（Ｋ＋－ATP）通道关闭，开放电压依赖性钙通道，胞内钙浓度增加，使细胞内含胰岛素的囊泡向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素。胰腺外作用机制（格列美脲）：增强靶细胞上胰岛素受体的数目和亲和力，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用。磺脲类药物的降糖机制磺脲类药物临床应用与评价2型糖尿病非肥胖者（胰岛素分泌而减少）。以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病肥胖者或超重者，使用双胍类、噻唑烷二酮类仍不能控制血糖时。–格列美脲能增加胰岛素分泌和敏感性，适用于肥胖和非肥胖的2型糖尿病的治疗。磺脲类药物使用方法适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步（防止低血糖）餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用不良反应低血糖：最常见的不良反应。常因药物过量导致，以氯磺丙脲和格列本脲多见，增加药物低血糖事件的主要因素有：高龄、饮酒、肝／肾疾病、多种药物相互作用等。胃肠反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常过敏反应：皮疹、红斑等其他：嗜睡、眩晕、粒细胞减少等。二、餐时血糖调节剂（格列奈类）Repaglinide(瑞格列奈)Nateglinide(那格列奈)与SU类似，作用位点也是胰岛β细胞膜的K+－ATP，促进胰岛素的分泌。模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。临床应用与评价主要适用于2型糖尿病患者，尤其以餐后血糖升高为主者；亦可用于老年糖尿病及糖尿病肾病患者。对磺酰脲类过敏者仍可应用。用法及用量“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式。它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。瑞格列奈初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。不良反应耐受性良好，对血脂代谢无