第二十章治疗慢性心功能不全的药物

1第二十章治疗慢性心功能不全的药物慢性心功能不全（chronicheartfailure，CHF）又称充血性心力衰（congestiveheartfailure），为多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血症状。CHF症状分为：1．动脉系统供血不足。表现为心输出量减少倦怠、乏力。2．静脉系统淤血。主要表现为肺充血(劳力性呼吸困难、端坐)、肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化）、消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐）、肾脏淤血（蛋白尿、肾功能减退）。一．CHF时心肌的功能和结构变化1.功能变化①收缩功能障碍（心肌收缩性下降）。②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）。③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压±dp/dtmax下降；左、右室舒张末压、右房压升高）。2.结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量减少）。②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化。③心肌肥厚与心室重构（心肌重量增加，致形态和功能改变）。二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1.交感神经系统的激活NE浓度升高:①胞内Ca2+,心肌损伤；②血管收缩后负荷增加；③心率加快，耗氧量增加。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌。3.精氨酸加压素增多收缩血管。4.内皮素增多收缩血管，促生长致心室重构。5.肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用。6.心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管，等。三、β受体信号转导变化1.β1受体下调，密度降低。2.β1受体与G蛋白脱偶联，Gs减少。3.心脏对β受体激动药敏感性降低，cAMP减少。四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，40～60年代）。心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70～80年代）。神经内分泌综合调控模式（β受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固2酮拮抗药，90年代）。现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量。五、治疗CHF药物的分类1.强心苷类：地高辛等。2.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米。3.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等。4.血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等。5.血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等。6.β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。7.钙拮抗剂：氨氯地平等。8.非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）。第二节强心苷类来源于植物，主要为洋地黄类（digitalis）。包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K。强心苷的化学结构强心苷=苷元（甾核、不饱和内酯环）＋糖（葡萄糖、稀有糖）。强心苷的构效关系1.苷元：是强心苷作用的关键部位。①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效。②C14位β–羟基（强心必需）。③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）。④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多，极性高）。毒毛花苷-K（4个“OH”）：速效、短效。洋地黄毒苷（1个“OH”）：慢效、长效。2.糖数目多，作用加强稀有糖，维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短。一、药理作用(一)对心脏的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞），收缩加强、敏捷。表现：①增加心脏左室压力上升最大速率（dp/dtmax）。②增加心肌最大缩短速率(Vmax)。③左室功能曲线左移、上升。3正性肌力作用增加了衰竭心脏的心输出量。2.对心率的影响－负性频率作用（1）间接作用正性肌力作用，心排出量增加，交感神经张力降低，心率减慢。（2）直接作用：直接抑制窦弓压力感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性，恢复其敏感性，心率减慢。3.对心肌电生理特性的影响降低窦房结自律性、房室传导、心房ERP：迷走神经兴奋。浦肯野纤维：抑制Na+-K+-ATP酶活性,自律性降低。4.对心电图的影响治疗量：T波压低，双相，倒置。ST-T波呈鱼钩状。P-R间期延长（房室传导减慢）。Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）。P-P间期延长（心率）。中毒量：各种心律失常。（二）对肾脏的作用抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，Na+重吸收，利尿。抑制RAAS活性。（三）对血管的作用心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加。二.体内过程洋地黄类根据其起效快慢和半衰期大致可分为快（短）、中（中）、慢（长）效三类。三、临床应用1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高生活质量。（1）伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好。（2）严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效。（3）贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差。2.心律失常、心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率。心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑、房颤、心室率、阵发性室上性心动过速。四、不良反应1.胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。2.神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊、色视障碍（黄、绿视）。3.心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等。中毒机制：过度抑制Na+-K+-ATP酶，致胞内Ca2+水平升高，后除极触发活动，胞内K+减少，减少最大舒张电位负值，自律性升高。中毒救治：1.停药；2.血K+降低应补K+；3.心动过缓、传导阻滞，可用阿托品；4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）；5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）。五、药物相互作用1.奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）。42.胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮，提高地高辛血浓度。3.苯妥英钠降低地高辛浓度。六、给药方法：1.全效量给药方法（即在短时间内达到洋地黄化量，即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20％）。2.每日维持量给药方法，每日给予维持量，5个半衰期可达到稳态血药浓度（如地高辛，6～7天可达到稳态血药浓度）。血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）1．治疗CHF的作用机制ACE抑制药：抑制循环与局部组织ACEAngⅡ。缓激肽：①扩张血管，降低前后负荷，增加CO。②扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量。③降低肾血管阻力，增加肾血流量，肾小球滤过增加，增加尿量。④减少醛固酮释放，减轻水钠潴留。⑤减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏。⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚。逆转重构肥厚的机制为：AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成。AngⅡ+AngⅡ受体，激活多条信号转导途径。A.AngⅡ与AT1结合，激活PLC、三磷酸肌醇、二酰甘油。细胞内Ca2+，激活C-fos、c-myc，促细胞生长。B.激活酪氨酸蛋白激酶通路，激活核内转录因子，促细胞生长。C.激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK），核蛋白磷酸化，促细胞生长。2．临床应用广泛用于治疗CHF，为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用。①改善血流动力学，改善左心室功能。②提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚。③改善生活质量，降低死亡率。二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦（irbesartan）与ACEI类比较：（1）应用治疗CHF同ACE抑制药。（2）完全阻断AngⅡ的作用（生成AngⅡ的所有途径均能阻断）。（3）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）。5利尿药下述三类利尿药均可用于治疗CHF:中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）。高效能：呋塞米、托拉塞米等。低效能：螺内酯、阿米洛利。一、药理作用水钠排泄，血容量，前负荷。利尿药，钠排泄，胞内Ca2+，外围阻力，后负荷。改善心功能，CO，缓解淤血症状。二、临床应用1.轻度CHF：单用噻嗪类。2.中度CHF：袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用。3.重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿：呋塞米。β受体阻断药治疗CHF的依据是：CHF交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌；RAAS活性增高；β受体下调。一、药理作用及机制1.阻断β受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性。2.上调β受体—恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性。3.抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量。4.减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注。5.抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率。6.卡维洛尔阻断α受体，降低后负荷。二、临床应用1975年前禁用负性肌力作用－可能使CHF恶化。目前主要用于下述情况：1.扩张型心肌病的CHF。2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗，等。3.常规治疗无效者。应用注意1.不作为第一线药应用。2.疗效发挥需2-3月。3.小剂量应用，合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）。4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米。致CHF恶化，增加CHF者的病死率，不宜用。长效制剂：氨氯地平。大规模研究仍在进行中。其机理可能与抑制心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有关。6非强心苷正性肌力药磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）药理作用正性肌力，扩血管。维司力农还可促进Na+内流,增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性，抑K+通道延长APD，增加细胞内Ca2＋量。临床应用短期应用：缓解症状。长期应用发现米力农提高病死率，维司力农尚待研究结果。血管扩张药常见药物有：硝酸酯类、肼屈嗪硝普钠、哌唑嗪。药理作用：通过释放NO、阻断α1受体等扩张血管，改善CHF的血流动力学。扩张静脉，回心血量减少，降低前负荷，缓解肺淤血症状。扩张动脉，降低外阻，降低后负荷，增加CO,改善组织缺血。应用时注意事项：1.降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS，不单用。2.血压不宜过度降低，不超过10-15mmHg，避免冠脉、肾血流降低。3.硝酸酯类耐药现象（释放NO耗竭－SH）4.不作为第一线药，辅助性措施。钙增敏药（calciumsensitizers）药物有：匹莫苯、硫马唑及噻唑嗪酮。药理作用：(1)在不增加细胞内钙的同时，能增加钙敏感性。(2)抑制磷酸二酯酶。疗效：尚待深入研究。思考题1.CHF时体内有哪些调节机制发生变化？2.论述强心苷正性肌力作用与心脏毒性均为抑制Na+-K+-ATP酶的机制。3.治疗慢性心功能不全的药物分几类？主要代表药有哪些？参考文献1.金有豫主编.药理学，第五版，北京：人民卫生出版社，20012.杨世杰主编.药理学，北京：人民卫生出版社，20013.HaasS.2002.Futurepotentialindicationsforanoralthrombininhibitor.Hamostaseologie.2002Aug;22(3):36-434.HermannDD.2002.Beta-adrenergicblockade2002:apharmacologicodysseyinchronicheartfailure.CongestHeartFail.2002Sep-Oct;8(5):262-9;2835.KohnoM,MatsuzakiM.1994.Drugsfortheheartfailure.NipponRinsho.1994Jul;52Suppl(Pt1):1072-9