中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院第二十章药物制剂新技术第一节环糊精包合技术1、概念固体或液体药物分子(客分子)被全部或部分包合于环糊精分子(主分子)的空穴结构中所形成的包合物叫环糊精包合物,这一包合技术叫环糊精包合技术。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院2、有关环糊精的基本知识概念:环糊精系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶作用后所形成的产物,是由6~12个D-葡萄糖分子以1、4糖苷键连接的环状低聚糖化合物,为水溶性、非还原性的白色结晶性粉末,熔点300~305℃。常见的有α、β、γ三种,分别由6、7、8个葡萄糖分子构成,最常用的为β-环糊精(β-CD)。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院β-环糊精R=CH3或H中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院β-CD在水中的溶解度温度(℃)溶解度(g/100ml)201.8403.7608.08018.310025.62、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院•结构:β-CD的立体结构是环状中空圆筒形,葡萄糖的羟基分布在筒的两端并在外部,糖苷键氧原子排列在筒的中部并在内部,所以其两端和外部呈亲水性,筒的内部呈疏水性,可以将一些大小和形状合适的亲脂性药物分子包合在环状结构中,形成超微囊状包合物。2、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院环糊精由椅式葡萄糖分子构成的结构俯视图环糊精立体结构模式图2、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院β-CD包合物的特点(1)分散效果好,易吸收。(2)释药缓慢,副作用小。(3)β-CD为碳水化合物,进入人体后断链开环,形成低聚糖或单糖,能被人体吸收利用,因此,使用安全无毒(生物相容性好)。2、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院β-CD包合药物的目的(作用)(1)提高药物的稳定性,防止氧化、光解、水解、挥发及热破坏。(2)能使液体药物固体化。(3)提高药物的溶解度。如橙皮苷在水中的溶解度小,制成包合物后,其溶解度显著增大,而随着溶解度增大,其生物利用度也大大提高。(4)提高药物的生物利用度。2、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院β-CD包合药物的目的(作用)(5)降低药物的刺激性和毒副作用,掩盖其不良嗅味。(6)能调节释药速度。释药速度的快慢取决于β-CD的稳定常数。稳定常数小,溶解度大的β-CD,释药速度快。稳定常数大,溶解度小的β-CD,释药速度慢。2、有关环糊精的基本知识中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院(1)饱和溶液法先将一定量β-CD加入一定量冷水中,搅拌均匀(浆状),加热至一定温度使成饱和溶液,再加入药物,60℃以下连续搅拌1至数小时,静置或冷藏分离,滤过,取沉淀物,以适宜溶剂洗涤(洗去未包入的药物),低温干燥,即得。3、制备方法中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院◆不同性质的药物加入方法①水溶性药物:直接加入环糊精饱和溶液中。②水难溶性药物:先溶于少量有机溶剂(如乙醇)中,再滴加到环糊精饱和溶液中,搅拌,直到成为包合物为止。③与水不相混溶的液体药物(如挥发油):直接加入环糊精饱和水溶液中,经搅拌得到包合物。3、制备方法中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院(2)研磨法环糊精+2~5倍量水→研匀→加入药物(加法同上)→研磨成糊状→过滤→用有机溶剂洗涤(洗去未包入的药物)→低温干燥(3)冷冻干燥法基本同(1)法,过滤后的沉淀经冷冻干燥即得。适用于水溶性大,遇热易分解或变质的药物。其优点是所得包合物较为疏松,溶解度好。3、制备方法中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院第二节微型包囊技术1、概念以天然或合成的高分子材料为囊材,将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊称为微囊,这一操作称为微型包囊技术。微囊为半成品,不能直接用于临床,只是作为制备其他剂型的原料(包括环糊精包合物、固体分散体、脂质体等)。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院2、特点▲优点:①延缓药效(延缓药物释放),可制备缓释长效制剂。②减小药物的刺激性。③增加药物的稳定性。④液态药物固体化。⑤提高药物的生物利用度。▲缺点:①缺乏简单的适用于所有囊心物的包裹方法,技术条件也难以掌握。②不能连续生产。③药物释放不稳定。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院3、囊心物(心料)与囊材(囊壳、膜壳、衣料)囊心物:可以是固体药物,也可以是液体药物(囊心物除药物外,还可加入附加剂)。但囊心物(药物)必须与囊材的溶媒互不相溶。囊材:▲要求:①一定要在囊心物外形成保护膜,且囊壳要有一定的牢固度与渗透性。②必须与囊心物无配伍变化。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院▲种类按来源分:①天然的高分子材料,如明胶、桃核、阿拉伯胶、海藻酸钠等。②半合成高分子材料,如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、醋酸纤维素钛酸脂(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)等。③全合成高分子材料,如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚维酮(PVP)等。按溶解性能分:①水溶性衣料,如明胶、阿拉伯胶等。②水不溶性衣料,如聚酰胺、EC等。一般水溶性药物用水不溶性衣料,水不溶性药物用水溶性衣料。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院4、制备方法4.1微型包囊过程示意图药物粒子分散于囊材溶液中固化微囊化(通过物理或化学方法)中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院4.2方法(主要介绍物理化学法)单凝聚法有机相分离法相分离-凝聚法复凝聚法单凝聚法水相分离法复凝聚法几点说明:◆相分离-凝聚法:药物与衣料溶液混合,因为外界条件的改变,使衣料在药物微粒或液滴表面沉淀积聚,形成微囊(简称“凝聚法”)。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院◆有机相分离法又叫“溶剂-非溶剂法”,是在药物与囊材的有机溶液中,通过改变溶媒极性或降低温度,使囊材溶解度降低,而在药物微粒表面沉淀析出,形成微囊。◆水相分离法是在药物与囊材的水溶液中,通过物理、化学方法,使囊材溶解度降低,在药物微粒或液滴表面沉淀积聚,形成微囊。所用介质是去离子水或蒸馏水,以免凝聚过程中受离子干扰。这是水不溶性固体或液体药物微囊化最常用的方法。几点说明:中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院(1)单凝聚法(水相分离):将药物分散在只有一种囊材的水溶液中,加入电解质或强亲水性非电解质(脱水剂)作为凝聚剂,由于大量的水分子和凝聚剂结合等原因,使系统中囊材的溶解度降低,囊材凝聚于药物微粒表面而形成微囊。工艺要点▼常用囊材:明胶、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素(MC),醋酸纤维素钛酸脂(CAP)。▼常用凝聚剂:强亲水性非电解质(脱水剂)—乙醇、丙酮等。强亲水性电解质—Na2SO4、(NH4)2SO4等。几点说明:中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院▼成囊关键①囊材浓度:2~5%,囊材浓度增加,胶凝速度加快。如果浓度≤1%,则不能形成微囊,即使形成微囊,包囊率也很低。如果浓度>5%,则易形成空囊。②胶凝的温度:50℃左右为宜。温度升高,不容易胶凝,因为分子热运动加剧。温度降低,有利于胶凝,但也不能太低,否则会影响囊材的溶解度,一般不能低至使囊材浓度<2%。③电解质种类:起主要作用的为阴离子部分,胶凝能力SO42->枸橼酸根>酒石酸根>醋酸根>Cl-。几点说明:中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院▼凝聚囊的固化:高分子物质的凝聚往往是可逆的,一旦凝聚的条件解除,就可能发生解凝聚。因此,形成微囊后,要尽快固化,使之保持囊形。固化方法视囊材而定,如以明胶为囊材,可用甲醛进行固化,其固化条件及原理如下:固化剂:甲醛固化温度:15℃以下(低温有利于固化)。原理:以明胶为囊材时,加入甲醛进行胺缩醛反应,使明胶分子互相交联,从而使之固化。2R-NH2+HCHO→R-NH-CH2-NH-R+H2O几点说明:中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院工艺流程:固体(或液体)药物(囊心物)2~5%明胶溶液(囊材)混悬液或乳浊液(油/水)50℃+10%醋酸溶液,调pH3.5~3.6;搅拌下滴入60%Na2SO4溶液凝聚囊+成囊体系3倍量50℃的水稀释沉降囊+37%甲醛溶液适量,+10%NaOH溶液调pH8~915℃以下静置固化囊过滤后,用水洗涤2~3次(除去未凝聚的囊材),水洗至无甲醛微囊中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院(2)复凝聚法(水相分离)利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材,将囊心物分散在囊材的水溶液中,在一定条件下,相反电荷的高分子材料相互交联后,溶解度降低,自溶液中凝聚沉积在药物微粒表面而成囊。工艺要点▼常用囊材:明胶-阿拉伯胶、明胶-桃胶、明胶-海藻酸钠等。▼必须精确测定两种胶液的等电点,根据测得的等电点,控制微囊制备过程中的pH值。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院等电点(pH值)等电点之上等电点之下酸法明胶(A型)7~9负正碱法明胶(B型)4.5~5.0负正通常用A型明胶,因其等电点较大,只要用弱酸(如醋酸)就可调至其等电点以下。如用B型明胶,因其等电点较低,只有用HCl等强酸才能调至其等电点以下。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院如果把pH值调在明胶等电点之上,则明胶带负电荷。如果把pH值调在明胶等电点之下,则明胶带正电荷。阿拉伯胶(带-COOH),不受pH值影响,总带负电荷。明胶+阿拉伯胶+囊心物→复合物↓→微囊↓▼成囊关键①囊材的浓度:2~5%,且两种胶液一定要等量,浓度要相同(电荷相同)。②胶凝温度:50~55℃③pH值:通常4~4.5控制适当的pH值固化剂中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院工艺流程:固体或液体药物(囊心物)2~5%明胶2~5%阿拉伯胶(囊材)混悬液(或乳浊液)50~55℃+10%醋酸溶液调pH4.1~3.8凝聚囊+成囊体系1~3倍量50~55℃的水稀释沉降囊+37%甲醛溶液适量,+10%NaOH溶液调pH8~915℃以下静置固化囊过滤后用水洗涤2~3次(除去未凝聚的囊材),水洗至无甲醛微囊中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院第三节固体分散技术1、概念固体分散体是指药物(固体或液体)与载体(固体)混合制成的高度分散的固体分散物。这种固体(有时也有液体,如挥发油等)分散在固体中的技术称为固体分散技术。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院2、特点优点:(1)难溶性药物制成固体分散体后,药物以分子、胶体粒子、无定形或微晶化状态分散于水溶性载体中,增加了难溶性药物的溶解速度和溶解度,可提高药物的生物利用度。(2)小剂量药物(如有毒药)均匀地分散于载体中,便于服用,分剂量准确。(3)油类药物(液体)制成固体分散体(如滴丸等),不仅方便服用和运输,且能避免不良嗅味和对胃肠道的刺激性。(4)能够制成长效制剂。缺点:(1)储存过程中易老化(主要是基质的老化)。(2)溶出速度有时会变慢。(3)药物在分散体中的比例不高(即载药量不大)。中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院(1)熔融法:将药物与载体分别粉碎过筛后,按比例称取一定量,充分混匀,加热熔融,搅匀,迅速冷却固化,室温干燥,粉碎,过筛,即得。本法适用于对热稳定的药物和载体,多用熔点低,不溶于有机溶剂的载体材料(水溶性载体材料),如PEG类、枸橼酸、糖类等。优点:经济,可以得到药物的过饱和状态(提高载药量)。缺点:在熔融过程中药物或载体可能产生分解或蒸发。3、制备方法中药药剂学第二十章药物制剂新技术云南新兴职业学院(2)溶剂法:将药物和载体同时溶于同一溶剂中,蒸去溶剂,得到药物和载体混合而成的共沉淀物,干燥,粉碎,过筛,即得。常用的溶剂有:95%乙醇、无水乙醇、丙酮。本法适用于对热不稳定或高温时易挥发的药