第二十章药物制剂新技术1

第二节环糊精包合技术第二十章药物制剂新技术一、概述（一）包合物包合物（inclusioncompoud）系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。（二）包合技术一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的包合物的技术。主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊(moleculecapsule)。第二十章药物制剂新技术•（三）包合技术在药剂学中的应用：•1、药物作为客分子经包合后，溶解度增大，•溶出速度加快，溶出度增大；•2、稳定性提高；•3、液体药物可粉末化；•4、可防止挥发性成分挥发；•5、掩盖药物的不良气味或味道；•6、调节释药速率，提高药物的生物利用度；•7、降低药物的刺激性与毒副作用等。第二十章药物制剂新技术•如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物加以改善，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低。制成诺氟沙星β—环糊精包合物胶囊，该胶囊起效快，相对生物利用度提高到141．6％。用研磨法制得维A酸β—环糊精包合物后，包合物稳定性明显提高，副作用的发生率明显降低。硝酸异山梨醇酯—二甲基β—环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。第二十章药物制剂新技术•（四）包合物形成条件•包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性：客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应，包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内变动。第二十章药物制剂新技术•（五）包合物分类：•包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；•根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。第二十章药物制剂新技术•（六）包合作用的特点•l、药物与环糊精的组成和包合作用•CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。•大多数CYD与药物可以达到摩尔比1：1包合，若CYD用量少，药物包合不完全，若CYD用量偏多，包合物的含药量低。第二十章药物制剂新技术•2、包合时对药物的要求•有机药物应符合下列条件之一；•（1）药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；•（2）药物的分子量在100～400之间，•（3）水中溶解度小于l0g/L，•（4）熔点低于250℃。•无机药物大多不宜用CYD包合。第二十章药物制剂新技术•3、药物的极性或缔合作用可影响包合作用由于CYD空穴内为疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。•自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入CYD空穴内。第二十章药物制剂新技术•4．包合作用具有竞争性•包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。（一）环糊精(CYD)环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。•环糊精的种类•环糊精的结构•环糊精与药物的包合方式第二十章药物制剂新技术二、包合材料由6~12个D—葡萄糖分子以1，4—糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。α-CYDβ-CYDγ-CYD环糊精包封药物结构示意图第二十章药物制剂新技术•由于CYD是环状中空圆筒形结构，故呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子药物形成包合物。三种CYD中以βCYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为20、40、60、80、l00℃时，其溶解度分别为18．5、37、80、183、256g／L。βCYD在不同有机溶剂中的溶解度见表16—2。CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。第二十章药物制剂新技术•（二）环糊精衍生物•1．水溶性环糊精衍生物•2、疏水性环糊精衍生物三、包合物的制备方法第二十章药物制剂新技术（一）饱和水溶液法即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上过滤洗净干燥即得β-CYD2～5倍量水混合研匀研磨洗净加药物（二）研磨法第二十章药物制剂新技术（三）冷冻干燥法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。即得未饱和的CYD溶液客分子药物搅拌混合过滤干燥（四）溶液－搅拌法第二十章药物制剂新技术（六）超声波法即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合溶解超声饱和水溶液处理适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。（五）喷雾干燥法第二十章药物制剂新技术•四、包合物的验证•药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态验证，必要时可同时用几种方法。•1、X射线衍射法2、红外光谱法3、核磁共振谱法4、热分析法（热分析法中以差示热分析(DTA)和差示扫描量热法(DSC)较常用。5、荧光光度法6、紫外分光光度法7、圆二色谱法8、溶出度法9、薄层色谱法此法以有无薄层斑点、斑点数和Rf值来验证是否形成包合物。第二十章药物制剂新技术•第三节微型包囊技术•一、概述•（一）微型包囊含义：微型包囊是近30年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术(microencapsulation)，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳(membranewall)，将固态药物或液态药物(统称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称徽囊(microcapsule)。也可使药物溶解和（或)分散在高分子材料基质中，形成基质型(matrixtype)微小球状实体的固体骨架物称微球(microsphere)。微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。第二十章药物制剂新技术•(二)药物微囊化的特点•(1)掩盖药物的不良气味及口味；如鱼肝油、氯贝丁酯，生物碱类以及磺胺类等。•(2)提高药物的稳定性；如易氧化的β胡萝L素、对水汽敏感的阿司匹林。局挥发的挥发油类、薄荷脑、水扬酸甲酯、樟脑混合物等药物。•(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；如尿激酶、红霉素，胰岛素等易在冒内失活，氧化钾、吲哚美辛等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。•(4)使液态药物固态化便于应用与贮存：如油类、香料、液晶、脂溶性维生素等。第二十章药物制剂新技术•(5)减少复方药物的配伍变化，如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以改善。•(6)缓释或控释药物；可采用惰性物质、薄膜(惰性的或依赖pH的薄膜)、生物降解材料(或离子透过性不同的材料)、亲水性凝胶等，制成微囊可使药物控释或缓释，再制成控释或缓释制剂。•(7)使药物浓集于靶区：如治疗指数低药物细胞毒药物(抗癌药)制成微囊的靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。•(8)可将活细胞或生物活性物质包囊；如胰岛、血红蛋白等，在体内可发挥生物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。第二十章药物制剂新技术•(三)药物微囊化技术的进展•目前，尽管微囊化的药物制剂商品还不多，但药物微囊化技术的研究却是突飞猛进。英国出版的杂志(季刊)自1984年创刊以来，到1999年已出第16卷。专业的徽囊化国际会议每2年召开一次，1999年9月在英国伦敦召开第十二次微囊化国际会议．对肽类、蛋白类药物的微囊化，新型生物降解材料的应用，肽类药物的释放，研究微囊结构的新方法，无溶剂的新工艺，固态纳米粒的大规模生产以及多肽微囊、纳米囊用于口服、肺部或非胃肠道粘膜等方面，均有显著进展，这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用第二十章药物制剂新技术•(四)囊心物与囊材•1．囊心物囊心物除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻带剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等．囊心物可以是固体，也可以是液体。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，亦可分别微囊化后再混合．这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。采用不同的工艺条件时，对囊心物也有不同的要求。如用相分离疑聚法时囊心物是易溶的或难溶的均可，而界面缩聚法则要求囊心物必须是水溶性的。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，易生成无囊心物的空囊。第二十章药物制剂新技术•2、囊材•（1）含义：用于包囊所需的材料称为囊材(coatingmaterial)。•（2）对囊材的一般要求是：①性质稳定；②有适宜的释药速率，③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物：⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。•（3）分类：常用的囊材可分为下述三大类。第二十章药物制剂新技术•1)天然高分子囊材；天然高分子材料是最常用的囊材，因其稳定、无毒、成膜性好。•①明胶：性质见前述•②阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20~100g／L，亦可与白蛋白配合作复合材料。•③海藻酸盐；•④壳聚糖•⑤蛋白类第二十章药物制剂新技术•2)半合成高分子囊材：作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。•①羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素盐属阴离子型的高分子电解质，如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，一般分别配l~5g／LCMC-Na及30g／L明胶，再按体积比2：1混合。CMC-Na遇水溶胀，体积可增大l0倍，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性，不会发酵，也可以制成铝盐CMC-AI单独作囊材。第二十章药物制剂新技术•②醋酸纤维素酞酸酯：醋酸纤维素酞酸酯(CAP)在强酸中不溶解，可溶于pH6的水溶液，分子中含游离羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液的最低pH值．用作囊材时可单独使用，用量一般在30g／L左右，也可与明胶配合使用。第二十章药物制剂新技术•③乙基纤维素乙基纤维素(EC)的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。•④甲基纤维素；甲基纤维素(MC)用作微囊囊材的用量为10~30g／L，亦可与明胶、CMC—Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。•⑤羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有表面活性。第二十章药物制剂新技术•3)合成高分子囊材；•作囊材用的合成高分子材料．有非生物降解的和生物降解的两类。非生物降解，且不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等．生物不降解，但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等．近年来，生物降解的材料得到广泛的应用，如聚碳酯，聚氨基酸，聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。第二十章药物制剂新技术•二、微囊化方法物理化学法、物理机械法和化学法三大类。•(一)物理化学法•本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法(phaseseparation)。根据形成新相方法的不同．相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非