第8-9章-芳香胺类药物

第八章芳胺类药物的分析对氨基苯甲酸酯类芳酰胺类对氨基苯甲酸酯类药物基本结构:OR1NHCOR2一.基本结构和典型药物典型药物:基本结构：共性：芳酰氨基OR1CR2R3R4NH芳酰胺类药物HONHCOCH3Paracetamol典型药物：H3CNHCOCH2N(C2H5)2CH3●HCl●H2OLidocainehydrochloride二、理化性质1．芳伯氨基特性、水解后显芳伯氨基特性盐酸丁卡因：无Ar-NH2特性利多卡因：难水解盐的水溶液稳定重氮化-偶合反应与芳醛缩合形成Schiff碱的反应Schiff碱：伯胺和醛、酮反应生成的化合物ArCHO+H2N-R→ArCH=NR+H2O氧化变色2.水解特性•酯键、酰胺键：水解•对氨基苯甲酸酯类：碱性条件下水解酰胺类：酸性条件下水解（盐酸、硫酸）3.弱碱性脂烃胺侧链（叔胺氮）盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸普鲁卡因胺盐酸利多卡因水溶液中不能用标准酸直接滴定,非水溶剂中才能滴定可与生物碱沉淀剂发生反应4、与重金属离子反应盐酸利多卡因：水溶液中与Cu2+和Co2+反应有色配合物沉淀5、酚羟基的特性paracetamol6、UV、IR特征吸收苯佐卡因盐酸普鲁卡因直接反应盐酸普鲁卡因胺三．鉴别试验（一）重氮化-偶合反应对乙酰氨基酚加热水解后反应NH2COOCH2CH2N(C2H5)2+NaNO2+2HClN2ClCOOCH2CH2N(C2H5)2+NaCl+H2ON2ClCOOCH2CH2N(C2H5)2OH+NaOHCOOCH2CH2N(C2H5)2NHO++NaCl+H2ONHONHCOCH3HONH2●HCl+HCl+H2OHONH2●HCl+HNO2HON2Cl+2H2OHON2ClOH++NaOHNNOHOH+NaCl+H2O※丁卡因酸性溶液中，与亚硝酸钠反应N-亚硝基化合物的乳白色沉淀C4H9HNCOOCH2CH2N(C2H5)2+HNO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2C4H9NO+H2O1．盐酸普鲁卡因（二）水解产物反应H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HCl[].H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2NaOH游离白色NaOH碱水解H2NCOONa+HOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOONaHCl游离H2NCOOHHCl过量H2NCOOHHCl.白色碱化：碱水解：酸化：溶于过量盐酸2．苯佐卡因碱水解产生的乙醇：碘仿反应C2H5OH+4I2+6NaOH→CHI3↓+5NaI+HCOONa+5H2O碘仿反应：含CH3CO-或潜在CH3CO-的化合物，在碱性溶液中与碘试液反应，生成黄色碘仿沉淀。1．与铜和钴离子的反应•Na2CO3试液中：（ChP)盐酸利多卡因+CuSO4→蓝紫色配位化合物→转入氯仿中呈黄色•盐酸酸性溶液中：（USP)盐酸利多卡因+CoCl2→亮绿色钴盐（三）与重金属离子反应2．羟肟酸铁盐反应H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2+H2O2H2NCONCH2CH2N(C2H5)2OH+H2OH2NCONCH2CH2N(C2H5)2OH3+FeCl3H2NCNO(C2H5)2NH2CH2COFe/3+3HCl（五）UV，IR（六）制备衍生物测熔点三硝基苯酚衍生物：盐酸利多卡因硫氰酸盐衍生物：盐酸丁卡因（四）与三氯化铁反应四．特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质的检查NO2ClNaOH水解NO2OHFe,HClNH2OHC2H5OH,乙酰化对乙酰氨基酚其有色氧化产物对氨基酚的检查乙醇溶液的澄清度与颜色的检查有关物质的检查对氨基酚及有关物质检查来源：生产过程中乙酰化不完全产生贮藏过程中水解产生毒性大，对氨基酚易氧化产生有色物检查方法：HPLC中的外标法p212色谱条件：固定相：辛烷基硅烷键合硅胶流动相：磷酸氢二钠-磷酸二氢钠水溶液-四丁基氢氧化铵-甲醇•来源：制备和贮藏过程中，水解产生•检查方法：HPLC中的外标法色谱条件：固定相ODS流动相：庚烷磺酸钠-磷酸二氢钾溶液-磷酸，pH3.0限量：原料，注射用灭菌粉末0.5%，注射液1.2%H2NCOOHH2N-CO2[O]OO（二）盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查五．含量测定（一）亚硝酸钠滴定法1.原理Ar-NH2+NaNO2+2HCl→Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O(定量）2.测定条件1）加入适量KBr，加快反应速度2）酸的种类和用量3）反应温度4）滴定速度NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2(HONO)+HCl→NOCl+H2O----(1)Ar-NH2NO+Cl--HCl慢Ar-NH-NO重排Ar-N=N-OH快HCl-H2O快Ar-N2+Cl-1)加入适量KBr，加快反应速度KBr的加入可产生大量NO+KBr+HCl→HBr+KClHNO2(HONO)+HBr→NOBr+H2O----(2)反应速度:（2）式比（1）式大约快300倍2）酸的种类和用量种类：盐酸胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大,有利于重氮化反应发生。盐酸的用量：适度过量芳胺类药物：盐酸=1：2.5-6酸度过大，防碍芳伯氨基的游离，影响重氮化反应Ar-N2+Cl-H2N-Ar+Ar-N=N-NH-Ar+HCl过量盐酸的作用：重氮化反应速度加快重氮盐在酸性溶液中稳定防止生成偶氮氨基化合物3）反应温度室温条件下滴定低温：重氮化反应速度太慢高温：重氮盐分解，亚硝酸逸失Ar-N2+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HCl4)滴定速度滴定管尖端插入液面下快速滴定于液面下，一次将大部分NaNO2滴定液加入加快反应速度，避免HNO2挥发和分解将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗后再慢慢滴定。3．指示终点的方法1）外指示剂法常用指示剂：KI-淀粉糊剂或指示液终点判断：2NaNO2+2KI+4HCl→2NO+I2↓+2KCl+2NaCl+2H2O(稍过量)缺点：•易混淆终点：未达终点时，KI在滴定液的强酸性条件下遇光被空气中的氧氧化析出碘，与淀粉显蓝色。•多次外试损失样品2）永停滴定法1.消除氢卤酸的干扰•HX在冰醋酸中，酸性较强，需消除影响。•传统方法（Chp2005版及以前）：滴定前，加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使生成在冰HAc中难解离的氯化高汞。（二）非水溶液滴定法非水滴定中汞盐的革除：2010年版中国药典中，含量测定项下最大的变化：不再用醋酸汞消除氢卤酸的干扰有机碱氢卤酸盐类原料药含量测定新方法•加乙酸酐的高氯酸电位滴定法•以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法2.加入醋酐的作用•增强弱碱的碱性，使滴定突跃敏锐2(CH3CO）2O→（CH3CO）3O++CH3COO-醋酐合乙酰氧离子比H2+Ac醋酸合离子的酸性强。•消除溶剂中存在的微量水（CH3CO）2O+H2O→2CH3COOH(三)HPLC法盐酸利多卡因注射液p251(四)体内药物分析第九章苯乙胺类药物的分析一．结构和性质（一）基本结构含1个或2个酚羟基的苯环R1R2R3CHCHNHOH**HOHOCHCH3OHCH2NHHOHOCHOHCH2NH2CH(OH)COOHCH(OH)COOH重酒石酸去甲肾上腺素noradrenalinebitartrate.肾上腺素adrenalineHOCHCH3OHCH2NH盐酸去氧肾上腺素phenylephrinehydrochlorideHCl.HOCHCH(CH3)2OHCH2NH盐酸异丙肾上腺素isoprenalinehydrochlorideHCl.HOHOCH2CH2NH2盐酸多巴胺dopaminehydrochlorideHCl.HOCHOHCH盐酸麻黄碱ephedrinehydrochlorideCH3CH3NHHCl.（二）典型药物（三）主要理化性质弱碱性：烃氨基侧链光学活性：盐酸多巴胺除外UV、IR官能团反应特性酚羟基特性：与Fe3+等重金属离子配合呈色易氧化呈色脂肪伯氨基：与亚硝基铁氰化钠反应芳环侧连的氨基醇结构：双缩脲反应双缩脲（NH2CONHCONH2）在强碱性溶液中，双缩脲与CuSO4形成紫色络合物，称为双缩脲反应（一）与三氯化铁反应含酚羟基的药物：中性或弱酸性溶液中与Fe3+络合显色；在碱性溶液中，被Fe3+氧化显色p224表二．鉴别试验（二）氧化还原反应•含酚羟基的本类药物，易被氧化剂氧化•氧化剂：碘过氧化氢铁氰化钾近中性（pH6.5）条件下：肾上腺素异丙肾上腺素被碘氧化去甲肾上腺素（三者无法区别）红色产物异丙肾上腺素红酸性条件下：肾上腺素异丙肾上腺素去甲肾上腺素：几乎不被碘氧化被碘氧化，显色盐酸去氧肾上腺素：强碱性条件下，与硫酸铜作用，生成紫色络合物，该络合物易溶于水而不溶于乙醚，加乙醚振摇后，醚层不应显色盐酸麻黄碱：在此条件下所生成的络合物易溶于乙醚，醚层呈紫红色（三）双缩脲反应含氨基醇官能团的药物的特征反应药物与碱性硫酸铜试液作用药物的铜络盐（蓝紫色）（四）与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini试验）脂肪族伯胺的专属反应（五）UV、IRp226表（1）肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸异丙肾上腺素在310nm处无吸收（2）酮体在310nm波长处有最大吸收三．特殊杂质检查（一）酮体检查生产中，氢化还原不完全引入/UV法检查（二）光学纯度的检查p227（三）有关物质检查p227非水溶液滴定法溴量法亚硝酸钠法紫外分光光度法与比色法HPLC主要用于原料主要用于制剂四．含量测定药物的硫酸盐：•可直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至HSO4-•H2SO4酸性强，不能被高氯酸置换含-NH2或-NH-的药物：若需加醋酐增强碱性，应在冷却条件下加入，以防氨基被乙酰化。（一）非水溶液滴定法含苯酚（苯环上只有1个羟基）药物的含测酚羟基的邻、对位活泼氢过量的溴定量发生溴代反应碘量法测定剩余的溴（二）溴量法酸性溶液五、体内药物分析p234示例（三）HPLCp234•掌握对氨基苯甲酸酯类和酰胺类药物的基本结构、典型药物结构、主要理化性质。•掌握芳胺类药物的重氮化-偶合反应、水解反应、与三氯化铁反应、与铜和钴离子反应等鉴别方法。•掌握对乙酰氨基酚、盐酸普鲁卡因中特殊杂质的种类及检查方法。•掌握芳胺类药物的亚硝酸钠滴定法；熟悉非水溶液滴定法、HPLC法。第八、九章基本要求•掌握苯乙胺类药物的基本结构、典型药物的结构、主要化学性质。•掌握苯乙胺类药物的与三氯化铁反应、氧化还原反应；•掌握酮体特殊杂质检查。•熟悉苯乙胺类药物的HPLC、溴量法、非水溶液滴定法含量测定方法。