第二章新药研究与开发概论XXXX

新药研究与开发概论郑州大学李雯要求：（4学时）1、掌握先导化合物的概念，熟悉先导化合物的产生过程及其优化的一般方法。2、掌握前药和软药的概念及其在药物设计中的作用，熟悉常用的前药形式。第一节新药研究与开发的过程和方法分为研究阶段和开发阶段：研究阶段强调学术和技术意义；开发阶段则强调市场价值和经济意义。新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，也称为新化学实体（NewChemicalEntities,NCE）,并通过研究，使其尽可能成为上市药物；新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。盐酸安妥沙星2009年05月31日中科院宣布，由中科院上海药物所自主研发的第一个具有自主知识产权（专利号为ZL97106728.7）的国家一类氟喹诺酮类抗菌新药——盐酸安妥沙星，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。这表明中国新药研发取得重大突破，中国百姓可以用上疗效更好、安全性更高、价钱更便宜的国产抗菌药。中科院上海药物所科学家从1993年开始对氟喹诺酮类抗菌药物合成方法学、构效关系、成药性等开展了深入系统的研究工作。1997年，上海药物所申请了盐酸安妥沙星及其系列化合物的专利。2000年获得中国专利局授权的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。一、新药发现的过程通常新药的发现分为四个主要阶段：（一）靶分子的确定和选择——受体和酶。HOHONHCH3OH肾上腺素17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点DNA2%核受体2%离子通道5%未知7%激素和细胞因子11%酶28%受体45%治疗药物的作用靶点总数483酶抑制剂的研究淀粉酶（Amylase）麦芽糖酶（maltase）.淀粉麦芽糖淀粉AMYLASEMALTASE葡萄糖葡萄糖酶抑制剂PigActiveSite（二）靶分子的优化——对靶分子的结构及其配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。盐酸艾司洛尔OCH3HNOHCH3OH3CO（三）先导化合物的发现——对靶分子有较高的亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。先导化合物(Leadcompound,又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。1、先导物的产生1.1天然活性物如从微生物资源的开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。1.2生物化学为基础从5-HT到非甾体抗炎药吲哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。1.3基于临床副作用或老药新用：长压定（抗高血压为主，促进毛发生长为副）发展出米诺地尔，局部用药治疗脱发症，抗高血压为副作用；磺胺利尿发展出噻嗪类利尿药物。1.4基于生物转化如从非那西丁到扑热息痛；保泰松的代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。1.5药物合成中间体如保肝作用的五味子丙素到联苯双酯。1.6组合化学方法产生的先导物1.7基于生物大分子结构和作用机理设计先导物：血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素－血管紧张素在高血压发生中起重要作用，卡托普利1.8反义核苷酸反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。1.9幸运发现的先导物：1927年，Fleming，青霉素。（四）先导化合物的优化——生物利用度、化学稳定性以及代谢的稳定性。1、烷基链或环的结构改造(1)剖裂：简化其类似物的操作——吗啡到吗啡喃到哌替啶NH3CHHOHOOH吗啡吗啡喃类NH3CHHOHOHNH3COH苯吗喃类哌替啶类NH3COHCOOC2H5(2)插烯规律：1935年，美国有机化学家FusonA-E1=E2A-B1=B2-E1-E2根据共轭效应的极性交替分布原则，插烯前后，原子A的功能和性质可以保持不变。OONH2O胡椒碱NHROX桂皮酰胺衍生物(3)变换同系物：对同系物增加或减少碳原子，或保持活性，或产生拮抗作用，或产生其他作用。例如从利福平增加碳原子得到利福喷丁，活性比原药强2～10倍。2、生物电子等排(Bioisosteris)(1)定义：具有相似的物理和化学性质(体积、电负性、脂水分布系数、立体化学等)，又能产相似生物活性的基团或分子。(2)分类及特点：生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。经典的电子等排体一价二价三价四价环内等排体F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb==As+=-NH--CH==Sb+=非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。羟基：OHNHCOR,NHSO2R,CH2OH,NHCONH2,NHCN,CH(CN)2卤素：F,Cl,Br,ICF3,CN,N(CN)2,C(CN)3醚键：-O-,-S-NCN,CCNCN羰基：COCCNCNSOSOOSNOOCONCHN，，，，，羧基：COOHSHNOO，RSO3HPO(OH)NH2PO(OH)OEtNNHNNONOHOOOHNONHOO，，，，，硫脲基：HNCSNH2HNCCHNO2NH2HNCNCNNH2，邻酚羟基：OHOHNHNOOOHNOOHRNOOH，，吡啶环：NN+HNO2N+F3，，，，，可达到四个目的（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。NH2SO2NHCONHC4H9CH3SO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲降血糖降糖活性增强1/2延长，毒性下降（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成.（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑HNNHOHOHNNHOFO尿嘧啶氟尿嘧啶NNHNSOCH3H3CONHNSOCH3H3CO硫马唑伊索马唑（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。血药浓度增加,作用时间延长.NXOR2COOHOCH3ClR1R2X头孢西丁氯碳头孢拉氧头孢SOCH2NHR1OSONH2OCOOHNNNNSCH3NH2HO生物电子等排体设计的主要方法（1）经典的生物电子等排体：见各章（2）环等当体（ringequivalents）。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。HNNNHNNHNNCH3N组胺NH2NH2NH2NH2吡唑三氮唑吡啶环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：西米替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁（3）环与非环的等排体以下化合物均具有抗炎活性：NCOCH3ONCH3CH3NNORN-甲基四氢吡啶甲酸甲酯1,2,4-噁二唑-5-(N-甲基四氢吡啶)衍生物（4）极性效果相似的基团羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。CH3H3CCH3OHNOHCOOHCH3H3CCH3布洛芬异丁普生又如:氯沙坦-替米沙坦p246（5）官能团的反转NCH3OCH3NCH3OOCH3O哌替啶阿法罗定酯基反转3、前药原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。在体内起作用的药物称为原药。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。p31前药设计的目的1．提高药物的选择性2.增加药物的化学稳定性3.延长药物的作用时间4.改善药物的吸收，提高生物利用度5.改善药物的溶解性6.降低药物的毒副作用7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受前药修饰的方法1．形成酯基的前药修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2．形成酰胺的前药修饰胺类、羧酸类药物3．形成亚胺或其它活性基团的活性结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类可以形成Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮等1.提高药物的选择性5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5-氨基水杨酸。H2NCOOHOHH2NOHHNCOOHO5-氨基水杨酸5-氨基水杨酰甘氨酸2.增加药物的稳定性前列腺素E2的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。OHOCOOHCH3HOHOCOOHCH3HOPGE2缩酮前药OO1593.延长药物的作用时间p33氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续2~4周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。SNCH2CH2CH2CF3NNCH2CH2OHSNCH2CH2CH2CF3NNCH2CH2OCOC9H19氟奋乃静氟奋乃静葵酸酯4.改善药物的吸收，提高生物利用度又如：氨苄西林匹氨西林，仑氨西林（p33)NCOOHHNCH3COOHPhONCOOHHNCH3COOCH2CH3PhO雷米普利拉雷米普利5.改善药物的溶解性扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。HONHCOCH3ONHCOCH3COH2CNC2H5C2H5HCl盐酸丙帕他莫扑热息痛6.降低药物的毒副作用减小对胃肠道制激性又如抗肿瘤药：美法仑氮甲OCOCH3COOHOCOCH3COOCHCH2OCO(CH2)nCH3CH2OCO(CH2)nCH3Aspirin酯类前药7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受O2NCOHCNHCOCHCl2CH2OHHHO2NCOHCNHCOCHCl2CH2OCO(CH2)14CH3HH生成棕榈酸酯氯霉素（Chloramphenicol）无味氯霉素四、软药和硬药软药是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。p34软药的实例(H3C)3NN(CH3)3十烃季铵CH2COOHCH2COOH2HOCH2CH2N(CH3)3+氯琥珀胆碱N(CH3)3OO(H3C)3NOO2Br2Cl肌松时间太长软药，易代谢代谢硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。硬药的实例前列地尔，С15羟基易在体内氧化成酮基而失活。将C15羟基移到C16，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。OOCH3OCH3HOH3COHOOHOCH3HOOH前列地尔米索前列醇1516前药和软药的区别？前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出体外。五、孪药（TwinDrug）孪药（twindrug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，实际上也是一种前药。阿司匹林——对乙酰氨基酚的拼合阿司匹林扑热息痛拼合酯化物口服对胃无刺激体内酯酶水解阿司匹林扑热息痛共同发挥作用相对于各自的给药