第二章药代学

1第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics2体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)Pharmacokinetics3第一节DrugTransport药物分子的跨膜转运4药物的跨膜转运：药物在体内通过各种生物膜的运动过程生物膜:细胞外表的质膜胞内细胞器膜5药物的跨膜转运简单扩散载体转运主动转运易化扩散滤过6简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散药物的跨膜转运7肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。1.滤过（Filtration）药物的跨膜转运82．简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：顺浓差、不耗能、不需载体、无饱和性、无竞争性。大多数药物通过此种方式转运。药物的跨膜转运9酸性药(Acidicdrug):HAH++A碱性药(Basicdrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+10pH和pKa决定药物分子解离多少弱碱性药物BH+=H++BKa=[H+][B]/[BH+][BH+]/[B]=10pKa–pH弱酸性药物HA=H++A–Ka=[H+][A–]/[HA][A–]/[HA]=10pH–pKa“酸酸”“碱碱”11pH和pKa决定药物分子解离多少举例：水杨酸(弱酸性)pKa=3.4,胃液pH=1.4,小肠液pH=7.4药物经口服：根据10pH–pKa=[A–]/[HA]胃中[A–]/[HA]=101.4–3.4=10-2=1/100肠中[A–]/[HA]=107.4–3.4=104=10000/1胃中:[A–]少，[HA]多,药物更易于跨膜吸收。12某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题133.载体转运（饱和性、选择性和竞争性）易化扩散(facilitateddiffusion)•为顺浓度扩散、不耗能、需载体（通透酶)•葡萄糖甲氨蝶呤主动转运(activetransport)•可逆浓度差进行、耗能、需载体•酸泵碘泵药物的跨膜转运14第二节药物的体内过程吸收和影响因素分布和影响因素代谢排泄15吸收(absorption)定义:药物从给药部位进入血循环过程影响药物吸收的因素：(1)理化性质(药物酸碱性,pH)(2)给药途径：腹腔吸入舌下肌肉皮下口服皮肤(3)首关（过）效应(first-passeffect)16首过消除(Firstpasseliminaiton)代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物吸收(absorption)17药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位分布(Distribution)影响因素1.与血浆蛋白结合2.器官血流量肝肾脑心≫脂肪皮肤3.组织亲和力4.体液pH和药物理化性质5.体内屏障18分布(Distribution)血浆蛋白结合（plasmaproteinbinding，PB)(1)结合是可逆的，以血浆蛋白结合率（%）表示(2)结合型药物(bounddrug):无活性，不代谢，不排泄(3)结合可饱和，两种高结合药物可竞争结合(4)老年、某些疾病,血浆蛋白含量降低，freedrug增多，作用增强或毒性增加19血脑屏障(bloodbrainbarrier)分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加胎盘屏障(placentabarrier)几乎所有药物都可通过胎盘屏障孕妇用药谨慎分布(Distribution)20代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾21PhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式22代谢（生物转化)细胞色素P450单氧化酶系药物代谢酶的活性可被诱导或抑制个体差异大：先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松（对可的松、地高辛）肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、氯霉素、保泰松（对苯妥英）。23FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式排泄途径：肾脏(主要)胆汁（肝肠循环）乳汁唾液、汗液等排泄（Excretion)24第三节药动学的基本概念Basicconceptofpharmacokinetics25第三节药动学的基本概念房室模型的概念药物一室模型吸收消除二室模型药物中央室周边室吸收消除26第二节药动学的基本概念时量曲线(time-concentrationcurve)Cmax峰值浓度Tmax达峰时间AUC曲线下面积Tmax单次口服药时曲线27hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs28第三节药动学的基本概念生物利用度(bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量和速度•静脉注射给药的生物利用度为1；•绝对生物利用度：反映药物吸收效果AUC(po)/AUC(iv)×100%•相对生物利用度：反映制剂质量AUC(试验)/AUC(标准)×100%A（进入循环的药量）D（服药剂量）x100%生物利用度(F)=29同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品30第三节药动学的基本概念表观分布容积（Volumeofdistribution，Vd)Vd=体内药物总量（A）/血药浓度（C）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。31DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L32Vd的临床应用意义推测药物在体内的分布范围–Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L–主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织（越大分布越广；脂溶性，Vd)计算用药剂量：Vd=D/C33第三节药动学的基本概念消除半衰期（Half-life,T1/2）血药浓度下降一半所需的时间–反映药物的消除速度；–确定给药间隔的依据；–测算达到稳态的时间及药物清除时间；34消除率（Clearance，CL）单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能（单位：L/h或ml/min）CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC第三节药动学的基本概念35第三节药动学的基本概念药物消除动力学(EliminationKinetics)体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化dC/dt=-kCnk：消除速率常数一级消除动力学n=1dC/dt=-kC零级消除动力学n=0dC/dt=k混合速率动力学–药物在高浓度时为零级速率(恒量)过程；–药物在低浓度时以一级速率(恒比)过程；36第三节药动学的基本概念一级消除动力学特点:–单位时间内恒比消除；–单位时间内的消除速度与当时的血药浓度呈正比；–大多数药物在治疗剂量下符合一级动力学过程–药物的t1/2恒定(0.693/K)–一次用药约5个半衰期(t1/2)体内药量消除96%以上37第三节药动学的基本概念零级消除动力学特点:–单位时间内恒量消除；–每一时间的消除速度与当时的血药浓度无关；–血浆药物的t1/2随血浆药物浓度高低而变化–增大剂量，消除时间显著延长，易致蓄积中毒38稳态血药浓度(Css)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMECCss-maxMTCCss-minMEC需4-5half-life第三节药动学的基本概念多次给药时量曲线39多次给药时量曲线意义等量等间隔用药,T0.5=24h,Vd=200L,剂量单位:mg(A)D0=800，给药间隔24h(B)D0=400,给药间隔12h1）单位时间药量不变，给药次数增加，达到Css时间不变，水平不变，但波动减小，恒速静脉点滴没有波动。40多次给药时量曲线意义2）给药间隔不变，增加药物剂量，达到Css的时间不变，但其水平增高。41多次给药时量曲线意义3）药物剂量不变，缩短给药间隔，达到Css的时间不变，但其水平增高。缩短给药间隔时间42等量等间隔多次给药给药速度：单位间隔时间的给药量血浓波动大小∝每次药量(总量不变)达到Css的时间只与t1/2有关,恒为4-5个t1/2.平均稳态浓度∝D（每次药量）τ（间隔时间）43某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量44首次剂量加倍，口服给药间隔与其t1/2接近时，加速到达Css。负荷剂量(loadingdose)给药法