第二章药剂卫生

第二篇中药制剂技术单元操作第二章药剂卫生8/17/2019第一节概述一、药剂卫生（一）含义：药剂卫生主要论述药剂微生物方面的要求及达到要求所采取的措施和方法。（二）重要性：1.药剂微生物污染导致：药剂变质腐败疗效丧失降低产生有害物质引起机体感染、发热、中毒、致癌8/17/20192.药剂卫生的意义:是实行GMP制度的基本保证；保证产品质量；作为药剂生产和质量控制的依据之一。8/17/20193.研究药剂卫生的内容:研究药剂中：如何杀菌、除菌的措施；如何防止细菌污染的措施；如何抑制细菌生长繁殖（防腐）的措施。8/17/2019二、药剂卫生的基本要求（标准）：1.致病菌：大肠杆菌：口服、动物、脏器药品不得检出；沙门氏菌：动物、脏器药品不得检出；绿脓杆菌：外用药品不得检出；金黄色葡萄球菌：外用药品不得检出破伤风杆菌：溃疡面、破创面不得检出2.活螨：口服、创伤、粘膜、腔道药品不得检出；3.细菌总数与霉菌总数：不同剂型不同要求：（见下表）8/17/2019细菌与霉菌总数限定制剂细菌总数个／g霉菌总数个/g提取的固体制剂、西药1000100阴道、创伤、溃疡1000100含药材粉的片剂1000100含药材粉的丸剂、完整表皮、粘膜制剂1万500含药材粉的散剂10万500液体制剂100及酵母菌100液体眼药100不得检出8/17/2019三、预防药剂污染的主要环节1.药物原料2.辅料材料3.制药器械4.操作人员5.环境条件6.包装材料8/17/2019第二节空气洁净技术与应用一、空气洁净技术（一）空气洁净技术目的：控制生产场所中空气尘粒、细菌污染、适当温湿度以防止对产品质量的影响。（二）净化和空调1.洁净室的非层流空调系统特点：紊流；仍有尘埃粒子；8/17/2019非层流空调净化线新鲜空气送风室过滤器过滤喷雾洗涤降温除水低温净化空气挡水板过滤器加热器洁净室鼓风机送风管回风管8/17/20192.层流洁净空气技术特点:层流是粒子流体连续稳定的运动形式，似微孔滤膜过滤；无尘埃粒子、可达无菌要求。（1）水平层流洁净室（如无菌室）（2）层流净化工作台8/17/2019新风入口空调机净化单元高效空气滤过器净化室出风孔板排风墙回风道8/17/2019三、洁净室的卫生标准（一）我国GMP把洁净度分为四级：＞10万级；10万级；1万级；100级（二）药厂不同区域洁净要求：控制区：10万级标准洁净区：1万级标准无菌工作区：100级标准8/17/2019第三节灭菌法、防腐法与无菌操作有关概念：1.灭菌法：杀死或除去所有微生物的繁殖体和芽孢的技术方法。2.灭菌：用物理或化学方法将所有致病菌和非致病菌的微生物、细菌的芽孢全部杀死的操作。3.消毒：用物理或化学方法将病原微生物杀死4.防腐（抑菌）：用低温或化学方法防止和抑制微生物的生长繁殖。5.灭菌原则：(1).以完全杀死芽胞为标准(2).而且要与药物性质相结合，保证药剂中药物的稳定性。8/17/2019一、物理灭菌法：干热灭菌湿热灭菌紫外线灭菌辐射灭菌微波灭菌高速热风灭菌8/17/2019滤过除菌法：微孔薄膜滤器垂熔玻璃滤器化学灭菌法：化学气体浸泡无菌操作法：无菌操作室无菌操作8/17/2019(一）干热灭菌法：利用高温（火焰、干热空气）灭菌。特点：高温使细菌原生质凝固、细菌的酶系统破坏。1.火焰灭菌法:灼烧，最迅速、可靠、简便、应急的灭菌方法。物品迅速通过火焰3-4次加热20秒以上.适用范围（P35）8/17/20192.干热空气灭菌法:以高温干热空气进行灭菌的方法。（1）设备:电热烘箱、高温烘房；真空干燥灭菌箱；（2）灭菌条件:180℃，1h以上；160－170℃，2h以上；140℃，≥3h8/17/2019（3）适用范围:耐高温玻璃制品、瓷制品金属制品油脂类（某些软膏基质、油、）湿热灭菌无效的非水性物质（甘油、液体石蜡等）耐高温的粉末化学药品8/17/2019（4）缺点：要求温度高、时间长：因为干热无水穿透力弱、比热值低，细菌无水蛋白质在170℃加热也难凝固；温度不易均匀∴不适用于橡胶、塑料制品、大部分药物8/17/2019（5）操作注意：灭菌前被灭菌器具包严药物要封装密封空安瓿置于密盖的金属盒中灭菌物品四面不靠壁油类、软膏基质、粉末铺成薄层灭菌后缓慢降温后再取出8/17/2019（二）湿热灭菌法系指利用饱和水蒸气或沸水来杀灭微生物的方法。1.原理：热力破坏蛋白质和核酸中的氢键，导致核酸破坏，蛋白质变性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。2.特点：(1).蒸气比热大，穿透力强，所以灭菌效力高于干热灭菌法。(2).灭菌效果可靠,简便、经济、易控制(3).制剂生产中广泛可靠的灭菌方法。8/17/20193.适用范围：对热敏感的药物不适用;其他药物均可选用。4.方法种类：热压灭菌法流通蒸气灭菌低温间隙灭菌8/17/2019(1).热压灭菌法：在热压灭菌器内，利用大于常压的高压水蒸气灭菌的方法。特点：灭菌作用强、最可靠;适用于耐热药物及水溶液、外科敷料、手术器械及用具等物品灭菌。8/17/2019灭菌条件:大于常压的水蒸气：压力：饱和蒸气压（表压：0.7kg/cm2）；温度：115℃；时间：30min；能杀灭所有细菌（增殖体）和芽孢。热压灭菌温度、压力与时间的关系（P36表2-2）8/17/2019热压灭菌器组成：排气口、安全阀，压力表、温度计、密封圈盖、夹层等部件。高压设备，必须严格按操作规程操作、用前检查；灭菌器种类：手提式热压灭菌器：科研、检验、医务室卧式热压灭菌柜：大型灭菌器，生产、制剂室、医院消毒真空卧式热压灭菌柜（立式）使用注意事项（P37）8/17/2019灭菌器种类：手提式热压灭菌器：科研、检验、医务室卧式热压灭菌柜：大型灭菌器，生产、制剂室、医院消毒真空卧式热压灭菌柜（立式）使用注意事项（P37）8/17/2019（2）流通蒸气灭菌法无压力、不密闭容器,100℃蒸气灭菌或将药物密闭容器放在水中煮沸，30min或60min。适用于一些注射剂生产，尤其是1－2ml注射剂及不耐高热的品种。∴此法不能保证杀灭芽孢，因此制备过程要避免污染。8/17/2019（3）低温间歇灭菌法：将被灭菌药物用60－80℃加热1h先杀死细菌繁殖体后室温放置24h，让芽孢发育成繁殖体，再第二次加热将其消灭，连续三次。特点：①适用于必须热压灭菌，但又不耐较高温度的制剂或药品。②时间长、功效低，消灭芽孢效果差；③本法灭菌的药品除本身具有抑菌作用，还须添加适量抑菌剂增强灭菌效果。8/17/2019（4）影响湿热灭菌的因素1、微生物的种类和数量：各种细菌、各发育阶段（繁殖期、衰老期、芽孢）所需灭菌温度及时间不同；制剂菌数多耐热菌体几率增加使灭菌时间长、出现不良反应。生产周期尽量缩短，避免污染；灌封后立即灭菌。8/17/20192、蒸气的性质饱和蒸气：灭菌效率高，热压灭菌湿饱和蒸气：带有水分，穿透力差、灭菌效果差；过热蒸气：似干热灭菌、穿透力差3、灭菌温度与时间：灭菌温度与灭菌时间成反比；必须兼顾药物稳定性，即达到灭菌效果的前提下，尽可能地降低灭菌温度或缩短灭菌时间。8/17/20194、被灭菌药物的性质：pH值：微生物耐热差异：中性溶液碱性溶液酸性溶液；含营养成分：微生物热抗性增强；生物碱盐类注射剂pH低：流通蒸气灭菌即可杀死芽孢；中药注射剂常用流通蒸气；8/17/2019（三）、紫外线灭菌法1、作用机理：①主要作用细菌核酸及蛋白使其变性。②空气紫外线照射，产生臭氧发挥共同杀菌作用。主要用于空气灭菌和表面灭菌8/17/20192、特点：①灭菌紫外线波长是200－300nm，最强是254nm②直线传播，其强度与距离的平方成比例地减弱，可被不同的表面反射，固需短距离灭菌。③穿透力弱但易穿透清洁空气和水，广泛应用于空气和表面灭菌；④普通玻璃吸收紫外线，故玻璃容器中药物不用此法灭菌；⑤紫外线人体照射过久能产生结膜炎和皮肤烧灼现象，8/17/20193、使用方法：①一般6－15m3、装30w紫外灯一只；灯距地面2.5—3m，温度10－55℃，湿度45﹪－60﹪。应在操作前照射1－2h,操作时关闭。②保持灯管清洁③注意有效使用期限8/17/2019•影响紫外线灭菌的主要因素（1）辐射强度与辐射时间：辐射愈强，所需灭菌时间愈短紫外灯管有效使用时间：3000h（2）不同菌种对紫外线的耐受性（3）湿度与温度相对适度45%-60%温度10℃-55℃8/17/2019（四）微波灭菌微波：指频率在300-3000000MHz之间的电磁波。是利用高频电场使物质分子内部极化迅速升温的灭菌方法。灭菌原理：微波可穿透物质深部、水可强烈地吸收微波，使极性分子转动，由于分子间的摩擦而产生热能而呈现灭菌作用。8/17/2019灭菌特点：（1）穿透到物质深部，热是在被加热的物质内部产生的，所以加热均匀、升温迅速；（2）对较多中药化学成分均较为稳定；（3）对热压蒸气不稳定药物稳定（4）广泛应用于各类固液剂型、饮片、挥发油、药材的灭菌。8/17/2019（五）滤过除菌法1.概念：系指药液通过无菌滤器，除去活的和死的微生物而得到无菌滤液的方法。2.特点：（1)适用于很不耐热的药物溶液的除菌。（2)必须无菌操作（滤球、容器、药液、环境无菌等过程）。8/17/20193.常用除菌滤器①微孔薄膜滤器:滤材:高分子薄膜滤器:夾滤材的滤器.微孔薄膜种类与规格:除菌用0.22μm孔经8/17/2019②垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃滤球:规格：G1－G6号，用G6号滤过除菌（孔经2μm）；垂熔玻璃滤棒：规格：粗、中、细三号；仅用于灭菌制剂粗滤。垂熔玻璃漏斗：G1-G6号8/17/2019（六）辐射灭菌法系指应用β射线，γ射线的杀菌的方法。β射线:电子束灭菌法,适用薄、密度低的物料；60Co－γ射线辐射灭菌法：适用厚物料8/17/2019特点：（1）被灭菌物不明显升高温度，适用于热敏性药物的灭菌；（2）γ射线穿透力强,特别适用于已包装密封的药品消毒灭菌可防二次污染；（3）杀菌作用可靠，广泛适用于固、液、半固体物料。（4）有可能使药效活性降低，使用中注意安全保护。8/17/2019二、化学灭菌法是指用化学药品来杀灭微生物的方法。1.气体灭菌法:环氧乙烷，易穿透塑料、纸板；甲醛蒸气熏蒸：室内2.浸泡与表面消毒法:化学药品为杀菌剂,配成有效浓度喷雾、浸泡、涂抹。8/17/20193.化学消毒（杀菌）剂种类及用途：(1)阳离子表面活性剂：0.1-0.2%新洁尔灭溶液；器械、洗手、皮肤消毒；(2)酚类：2%苯酚、煤酚皂液(增溶)，地面、环境消毒；(3)醇类：75%酒精，作用弱，表面、浸泡消毒；(4)氧化剂：0.2-0.5%过氧醋酸、0.1%高锰酸钾;器皿、塑料、玻璃消毒；(5)其他:环境消毒用:漂白粉、石灰等，8/17/2019三、防腐法意义：使药剂免受微生物污染而腐败。（一）液体药剂的防腐剂1.含义：系指能抑制微生物生长繁殖的物质。2.防腐剂的要求：①用量小、无毒无刺激；②药液中溶解度能达到抑菌的有效浓度；8/17/2019③性质稳定，贮存时防腐效力不变，不与药物成分起反应；④无特殊气味；⑤能对一切微生物有防腐力(霉菌、酵母菌、G+、G－等）3.常用防腐剂及正确使用方法:8/17/2019(1).苯甲酸类苯甲酸苯甲酸钠抑菌力：抑霉好；细菌、酵母菌弱应用范围：内服、外用、食品防腐机制：靠未解离分子抑菌pH影响：最佳抑菌pH4以下。pH，解离度增大、防腐力降低抑菌浓度：0.1％-0.25%;pH5：0.5％水中溶解度：较差~钠较好使用注意：不用于眼用制剂及注射剂8/17/2019(2).尼泊金类：甲酯乙酯丙酯丁酯抑菌力：抑霉、酵母菌强、细菌弱应用范围：内服、食品；糖浆剂好防腐机制：靠未解离分子pH影响：pH4－7酸性中性碱性抑菌浓度：0.01％-0.25%可合并配用水中溶解度：较差使用注意：与非离子表面活性剂(如吐温)合用发生络合反应使防腐力下降；用法：先溶于少量醇