青霉素类抗菌药物

β内酰胺类抗菌药物西南医科大学临床药师培训第四期魏敬β-内酰胺类抗生素青霉素类抗生素（penicillins）头孢类抗生素（cephalosporins）其他β-内酰胺类抗生素青霉素类分子结构RCONHCH3CH3OCOOHHCNNSHCC青霉素的基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）及侧链组成。OR-C-β-内酰胺环噻唑环侧链6-APA1234567青霉素的分类•天然青霉素•半合成青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素主要作用于G-菌一、天然青霉素•青霉素X•青霉素N•青霉素K•青霉素V•青霉素G：性质稳定,疗效好,是临床治疗敏感菌感染的首选药抗菌机制临床应用耐药机制抗菌谱不良反应及防治注意事项分子结构别名：苄青霉素，青霉素G，PenicillinG分子结构细菌细胞内膜上存在一系列的青霉素结合蛋白（PBPS），其中转肽酶与青霉素β-内酰胺环的酰胺键共价结合，使转肽作用不能进行，从而阻止粘肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，由于菌体内渗透压高，水分内渗，菌体膨胀、破裂，在自溶酶激活影响下，细菌破裂溶解死亡。抗菌机制•大多数G+球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感金黄色葡萄球菌、多数表皮金葡菌等•G+杆菌白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌•G-球菌脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌•其他：少数G-杆菌、螺旋体、放线杆菌（如梅毒、钩端、回归热、牛放线杆菌等）抗菌谱临床应用1.溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝组织炎、心内膜炎等。2.肺炎链球菌：大叶性肺炎、脓胸、支气管炎等。3.草绿色链球菌引起的心内膜炎（常需特大剂量静滴才能有效）。4.敏感金黄色葡萄球菌引起的感染。5.脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎。6.放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。7.白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但必须与抗毒素血清合用以中和细菌的外毒素。耐药机制1.细菌产生β内酰胺酶，使药物结构中的β内酰胺环水解裂开而失去抗菌活性。（如ESBLs、AmpC、金属酶等）2.细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白PBPs发生改变（结构改变或合成量增加或产生新的PBPs）。3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。耐药机制RCONHCH3CH3OCOOHHCNNSHCC酰胺酶（6-APA）青霉素酶（青霉噻唑酸）不良反应1.变态反应：为青霉素类最常见的不良反应，由青霉素降解产物所形成聚合物所致，其中以过敏性休克最为严重。2.赫氏反应：应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、心跳加快等。此反应可能是大量病原体被杀后释放的物质所引起的。3.其他不良反应：肌内注射可产生局部疼痛、红肿或硬结，剂量过大或静脉给药过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。1.过敏反应：发生率3%~10%，抗生素中最高。2.一般过敏反应：、接触性皮炎、溶血性贫血、粒细胞减少、血清病样反应等。3.过敏性休克：临床表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。不良反应防治过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人皮下或肌肉注射肾上腺素0.5~1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采取其他急救措施。1.询问病史、用药过敏史和家族过敏史。2.皮试：初次使用、停用3天、更换批号。3.避免患者饥饿时使用，注射后30分钟密切观察患者反应。4.现配现用。5.急救准备：注射0.1%肾上腺素1.0mg，必要时加用糖皮质激素和H1受体拮抗药。注意事项•与头孢菌素交叉过敏（5%~7%）•有哮喘、湿疹、荨麻疹、枯草热等过敏性疾病患者慎用。•对诊断存在干扰（如测尿糖）•青霉素不稳定，最好用注射用水或等渗氯化钠溶解，严禁将碱性溶液（碳酸氢钠、氨茶碱等）与其配伍。•全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。•青霉素不用于鞘内注射。•青霉素钾盐不可快速静脉注射。药物相互作用氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂可干扰青霉素的杀菌作用，故不宜合用。丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少青霉素在肾小管的排泄，从而使血药浓度增高，半衰期延长。与重金属，尤其铜、锌、汞呈配伍禁忌，因后者破坏青霉素的氧化噻唑环。与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而致抗菌活性加强。加强华法林的抗凝作用。吸收极缓慢，血药浓度低，肌注120万单位后血中低浓度可维持4周。适用于轻症病人或需长期使用青霉素预防细菌感染的患者，如慢性风湿性心脏病患者。长效青霉素，是青霉素的二苄基乙二胺盐，抗菌活性成分是青霉素。苄星青霉素的抗菌谱与青霉素相仿。仅供肌内注射耐酸青霉素•耐酸青霉素，对胃酸稳定，口服吸收好；•抗菌朴和抗菌活性同青霉素；•不耐酶，易被青霉素酶水解，故对大多数金黄色葡萄球菌无效；•所达到的血药浓度并不高，因而主要用于敏感菌引起的轻症感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。二、半合成青霉素半合成青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素主要作用于G-菌耐酶青霉素•甲氧西林•苯唑西林•氯唑西林•氟氯西林•双氯西林•奈夫西林耐酶青霉素的临床应用产青霉素酶的葡萄球菌（MRSA耐药者除外）感染，如败血症、脑膜炎、呼吸道感染、软组织感染等。也可用于溶血性链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素葡萄球菌的混合感染。单纯肺炎链球菌、溶血性链球菌或青霉素敏感葡萄球菌感染则不宜采用。对酸不稳定，不能口服，必须大剂量的注射才能保持活性，抗菌活性较低。是第一个用于临床的耐酶青霉素。6-[2,6-二甲氧基苯甲酰胺]-氨基青霉烷酸名称特点奈夫西林对酸稳定，对耐药金黄色葡萄球菌作用是甲氧西林的3倍。氯唑西林抗菌作用与苯唑西林相似，血药浓度比苯唑西林高，对金黄色葡萄球菌的作用是苯唑西林的2倍。氟氯西林口服胃肠道吸收好，血药浓度高，可维持4小时。对耐药金黄色葡萄球菌作用是耐酶青霉素中最强的。双氯西林和氯唑西林相似，血药浓度比氯唑西林高。耐酶青霉素作用特点耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，指对异恶唑青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金黄色葡菌球菌株，称之为耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）。MRSA对目前已经批准的所有β-内酰胺类抗菌药物有交叉耐药。MRSA常表现为多重耐药，耐药机制复杂，包括染色体介导的固有耐药、质粒转移的获得性耐药、主动外排泵的作用等，概况起来主要通过以下四个方面的改变导致耐药。（1）药物作用靶位的改变；（2）药物灭活酶的产生；（3）细胞壁通透性改变；（4）主动外排泵的作用。耐酶青霉素对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）无效，同时MRSA对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素、红霉素、克林霉素耐药。对于此类耐药菌，可选用万古霉素或万古霉素与利福平合用。由于医院获得性MRSA的分离率高，几乎都是多重耐药，尤其在ICU和烧伤科等。MRSA感染的病情严重程度和病死率，均高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌广谱青霉素•氨苄西林•匹氨西林•氨氯西林•阿莫西林临床应用曾经是肠球菌感染的首选用药。作为尿路感染的二线药物。轻、中度肠球菌感染的治疗，对严重感染者则与氨基苷类合用。曾广泛应用于伤寒和全身性沙门菌病，目前已被氟喹诺酮类取代。现已不推荐为儿童细菌性脑膜炎治疗的首选药物，但可以和氨基苷类合用。阿莫西林在酸性环境中稳定，胃肠道吸收率达90%，对耐青霉素的肺炎链球菌口服效果好。抗菌谱较青霉素为广，对G+球菌作用与青霉素相仿。对部分革兰阴性杆菌（如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌）亦具抗菌活性。临床应用1.上呼吸道：溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎。2.泌尿生殖道：大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致。3.皮肤软组织：溶血性链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌。4.下呼吸道感染：溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致的急性支气管炎、肺炎。5.急性单纯性淋病。阿莫西林与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。预防细菌性心内膜炎，特别是牙科手术。单次口服3g后血药浓度较青霉素高，维持时间长。在耐药程度较低的地区，阿莫西林3g加丙磺舒也用于治疗单纯性淋病。用法用量：0.5~1g，每日3~4次，儿童按每日40~80mg/kg计。阿莫西林与氨苄西林•在杀菌作用上两者不同，阿莫西林杀菌作用比氨苄西林快而强；•同样剂量口服，阿莫西林的血药浓度更高；•在皮肤过敏反应上，氨苄西林发生率更高。氨苄西林可致过敏性休克，皮疹发生率比其他青霉素高，达10%。•阿莫西林对慢支炎的疗效优于氨苄西林。抗铜绿假单胞菌青霉素•羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林•磺基青霉素：磺苄西林•脲基青霉素：呋布西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林、阿帕西林抗菌谱•抗菌谱广，抗菌作用强。对G+菌的作用与阿莫西林相似，对G-菌作用强。•对金葡菌的抗菌活性为酰脲基青霉素中最强者，对肠球菌的作用与氨苄西林相当，对肺炎球菌、化脓性链球菌具有高度抗菌活性。•本品最突出的优点是抗铜绿假单胞菌的作用强，并可抑制洋葱假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、和荧光假单胞菌，其活性为同类青霉素中最强。•对肠杆菌科细菌较阿洛西林和美洛西林强，但不及氨基苷类。对部分脆弱类杆菌的作用较阿洛西林和美洛西林强。•与氨基苷类联用，对铜绿假单胞菌、沙雷菌、克雷伯菌、其他肠杆菌属和葡萄球菌的敏感菌株有协同抗菌作用。口服不吸收，不耐酶，与舒巴坦钠和他唑巴坦制成复方制剂。主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌所致的各种感染，包括败血症、肺部感染、胆道感染、腹腔感染、妇科感染、尿路感染等。亦可用于肠球菌或类杆菌等感染。临床应用药物相互作用•与氨基苷类、某些头孢菌素合用具有协同作用，但与庆大霉素对肠球菌无协同作用，与头孢西丁联合呈现拮抗作用。•与能产生低凝血酶原血症、血小板减少症、胃肠道溃疡或出血的药物合用时，可增加凝血机制障碍和出血危险。羧苄西林与哌拉西林一样都属于广谱青霉素，但羧苄西林对G－杆菌的抗菌作用不如哌拉西林，且在治疗上须大剂量使用，因其制剂含钠较多，心功能不全者不宜使用；且羧苄西林所致低钾血症的发生率较其他青霉素常见，因而羧苄西林的使用越来越少。羧苄西林与哌拉西林•对绿脓杆菌抗菌活性较强，为美洛西林的2~4倍。•对肠杆菌科细菌的活性不及氨基苷类，亦较呋苄西林、美洛西林差。•对脑膜炎球菌、淋球菌非产酶株、流感杆菌抗菌作用甚强。•对链球菌、肠球菌的作用与氨苄西林相似。•对部分脆弱类拟杆菌亦有较好作用。临床应用：主要用于铜绿假单胞菌和G-杆菌所致的各种感染，亦可用于腹腔、妇科生殖道合并厌氧菌的混合感染。•抗菌谱、抗菌活性与阿洛西林相似，主要是G-菌，但对肠杆菌科细菌的作用较阿洛西林强。•临床应用：G-菌（假单胞菌、克雷伯菌、肠杆菌属、变形杆菌、大肠杆菌、嗜血杆菌以及拟杆菌和其他一些厌氧菌）所致的下呼吸道、腹腔、胆道、尿路、妇科、皮肤及软组织部位感染以及败血症。•与氨基苷类可互相影响活力，勿混合给药。哌拉西林与美洛西林都为广谱青霉素，抗菌谱相似，对不产酶的革兰阳性（G＋）菌和各类革兰阴性（G－）菌都具有良好的抗菌作用。临床上主要用于治疗各种G－菌引起的感染，而哌拉西林对G－菌的作用最强，故临床上多选用。哌拉西林与美洛西林主要作用于G-菌•美西林•匹美西林•替莫西林•福米西林美西林的作用机制与其他的青霉素类相同，但该品主要作用于青霉素结合蛋白2（PBP2），且以对某些肠杆菌科细菌有较强的抗菌活性为特点，对G＋菌的活性差。而大多数青霉素类药主要作用于细菌其他类型的PBP，因而可与其他青霉素联合用药，以用于严重的G-杆菌感染。临床应用：大肠杆菌和某些敏感菌株所致的尿路感染匹美西林在体内经酯酶水解为具有抗菌活性的美西林，临床应用与美西林相同。对流感杆菌、莫拉卡他菌产酶株比已有的羧基青霉素作用更强，对耐三代头孢菌素