第二章药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学研究内容：•药物体内过程机体对药物的处置吸收，分布，代谢，排泄•体内药物浓度（血药浓度）动力学规律§1药物分子的跨膜转运•滤过水溶性扩散被动转运不耗能•简单扩散脂溶性扩散被动转运不耗能大多数药物“离子障”---分子状态药物易通过细胞膜•载体转运主动转运：耗能载体饱和性竞争性选择性例：钠泵，钙泵，胺泵易化扩散：不耗能载体饱和性竞争性选择性pKa：药物在溶液中50%离子化时的pH值例1：丙磺舒：pKa=3.4，胃液pH=1.4[A-]/[HA]=1/100，即99%不解离，在胃液中易吸收例2：苯巴比妥中毒，临床上一般用4%NaHCO3静滴。其目的在于碱化血浆、尿液，使弱酸性的苯巴比妥容易从脑组织（PH=7）透过血脑屏障进入到血浆，然后到达肾脏从尿中排出。（2004年考研试题）例3：哺乳期的母亲，假如服了弱碱性的药物，则乳汁（呈弱酸性）中的药物多于血浆（弱碱性）中的药物，因此，哺乳期的母亲，最好不要服用弱碱性的药物§2药物的体内过程一、吸收二、分布三、代谢（生物转化）四、排泄一、吸收（absorption）定义：药物由给药部位进入血循环的过程,静脉注射无吸收过程，多数药物是被动转运吸收1．口服（peros）特点：1）以被动转运为主2）离子障3）主要在小肠吸收，受PH影响4）存在首过消除从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少----首过消除（firstpasselimination）例：硝酸甘油，PO，约90%被灭活，舌下含服肝功能下降时，首关消除减弱，半衰期延长.2.吸入气体、挥发性如：沙丁胺醇、乙醚、色甘酸钠3.局部用药可产生全身作用血浆浓度维持较长时如：硝酸甘油软膏抗高血压药物贴剂促渗剂-氮酮4.舌下给药无首关消除5.注射给药①静脉注射（iv.）无吸收过程，不安全②肌内注射（im.）疼痛轻③皮下注射（sc.）④动脉注射（intra-arterial,ia）⑤鞘内注射吸收速度：iv.＞im.＞sc.＞po.舌下、注射给药可避免首关消除二、分布(distribution)定义：药物随血液循环，通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程影响分布的因素：1.血浆蛋白结合率可逆性结合特点：(1)饱和性(2)竞争性例：双香豆素99%+保泰松98%抗凝作用加倍2.器官血流量3.组织细胞结合例：四环素沉积于新形成的骨和牙组织中硫贲妥脂溶性高，脂肪组织浓度高（再分布）。碘。4.环境PH和药物解离度离子障概念的再次应用5.体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障三、代谢（生物转化，biotransformation）药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄代谢（生物转化）：是指药物在体内发生的化学结构变化1.场所：主要在肝脏2.步骤：Ⅰ相反应：氧化、还原、水解Ⅱ相反应：结合3.肝药酶特性：非特异性，饱和性、竞争性，易受药物的抑制个体差异大（遗传、疾病）4.肝药酶诱导剂：苯巴比妥、乙醇肝药酶抑制剂：氯霉素四、排泄（excretion）排泄：是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程也是药物作用彻底消除的过程1.肾脏排泄肾脏是药物排泄的主要器官（1）肾小球滤过游离型药物（2）肾小管分泌丙磺舒（3）肾小管重吸收离子障影响因素：(1)尿液PH(2)竞争分泌系统(3)尿量2.消化道排泄经胆汁排入肠腔的药物部分（游离型）可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环----肠肝循环3.其他途径**乳汁PH略低于血浆（呈酸性），故碱性药物可以从乳汁排出**唾液、泪液和汗腺**粪中药物多数是口服未被吸收的药物**肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径**胃液酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施§4药物消除动力学1.一级消除动力学（恒比消除）----与血药浓度成正比----半衰期恒定2.零级消除动力学（恒速消除）----与血药浓度无关----药物在体内的消除能力达到饱和所致----半衰期与初始浓度成正比剂量§6药物代谢动力学重要参数1.消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）2.生物利用度(F)3.表观分布容积（Vd）4.清除率(clearance，CL)掌握内容1.基本概念首关消除、肝肠循环、生物利用度、半衰期、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂2.药物体内过程有哪些？3.简单扩散中脂溶性、体液PHPH与通过细胞膜的关系。4.肝药酶的特点。§1药物的基本作用一、药物作用与药理效应1.药物作用动因特异性2.药理效应结果多样性（s强心苷药物作用Na+-K+ATP酶药理效应心肌收缩力阿托品药物作用阻断M-R药理效应心脏、眼、平滑肌、腺体三、不良反应(adversereaction)固有可以预知不一定可以避免1.副反应特点：固有的药理效应选择性低治疗量2.毒性反应特点：剂量过大或蓄积比较严重Ⅰ急性毒性Ⅱ慢性毒性三致3.后遗效应4.停药反应5.变态反应（过敏反应）免疫反应特点：反应性质与药物原有效应无关与剂量无关用药理性拮抗药解救无效6.特异质反应特别敏感特点：反应性质固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例用药理性拮抗药解救可能有效，与先天遗传异常有关如：骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏§2药物剂量与效应关系药理效应与剂量在一定范围内成比例----量效关系（dose-effectrelationship）药理效应（量反应，质反应）1.最小有效量(阈剂量)2.最大效应（Emax，效能）反应药物的内在活性3.半最大效应浓度（EC50)4.效价强度（potency，效价)区别：效价和效能1、半数有效量(ED50)2、半数致死量(LD50)反映药物毒性3、治疗指数（TI）TI=LD50／ED50反映药物安全性§3药物与受体受体功能性蛋白配体第一信使受体的特点：灵敏性、特异饱和性、可逆性、多样性一、受体与药物相互作用：药物与受体结合后引起效应，须具备两个条1．亲和力效价2.内在活性效能二、作用于受体的药物分类亲和力内在活性激动药有α=1部分激动药有α1拮抗药有α=0①竞争性拮抗药可逆量效曲线平行右移特点：(1)降低激动药的亲和力，而不降低内在活性(2)拮抗参数（pA2）可表示竞争性拮抗药的作用强度②非竞争性拮抗药不可逆结合量效曲线右移最大效能降低三、受体的调节----受体的数目和亲和力产生变化1、受体脱敏长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象2、受体增敏激动药水平降低或长期应用拮抗药掌据内容基本概念：不良反应、副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应、量反应、质反应、效能、效价强度、半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）、治疗指数、激动药、拮抗药、拮抗参数pA2、受体脱敏、受体增敏传出神经的分类（一）按解剖学分类传出神经运动神经自主神经（交感副交感）（二）神经末梢释放的递质不同胆碱能神经去甲肾上腺素能神经胆碱能神经：（1）运动神经（2）副交感神经节前纤维和节后纤维（3）交感神经节前纤维（4）部分交感神经节后纤维----支配汗腺、骨骼肌血管（5）支配肾上腺髓质的神经纤维去甲肾上腺素能神经：交感神经节后纤维（除支配汗腺、骨骼肌血管神经以外）突触的超微结构---突触前膜---突触间隙---突触后膜传出神经递质的生物合成、贮存和代谢1.乙酰胆碱的生物合成与代谢ACHE2.去甲肾上腺素的生物合成与代谢摄取1（摄取-贮存）神经末梢摄取2（摄取-代谢）非神经组织受体及生理功能（一）胆碱受体M（毒蕈碱）心脏、腺体、平滑肌、眼（虹膜、睫状肌）N（烟碱）N1(NN)—神经节N2(NM)—骨骼肌（二）肾上腺素受体α受体β受体1.α受体：皮肤、粘膜、内脏血管，虹膜辐射肌α1：突触后膜α2：突触前膜（负反馈）2.β受体：β1：心脏、肾脏（肾小球旁器—肾素）β2：骨骼肌血管、冠状血管、支气管平滑肌§3传出神经系统的生理功能一、生理功能1.ACh的作用兴奋M受体，出现M样作用兴奋N受体，出现N样作用2.去甲肾上腺素的作用兴奋α受体兴奋β受体抑制心脏：心肌收缩力心率，传导下降。舒张血管(内皮M3)：血压下降。兴奋平滑肌：胃肠、支气管、胆道收缩。腺体：汗腺、唾液腺、支气管腺体分泌增加。眼：括约肌收缩缩瞳、眼内压下降。睫状肌收缩调节痉挛（视近物）中枢:兴奋（兴奋M受体）有利于机体休整和积蓄能量神经节（交感副交感），肾上腺髓质Adr、NA（少量）释放——兴奋NM受体：骨骼肌收缩——兴奋NN受体α1皮肤、粘膜、内脏血管——收缩，虹膜辐射肌——瞳孔散大，α2突触前膜抑制NA释放反馈性调节——兴奋aRβ1心脏—----收缩力心率传导升高。肾脏----肾素释放增加。β2支气管平滑肌—---松弛。骨骼肌、冠状血管—---扩张。脂肪、糖元分解——血糖升高。兴奋bR肾上腺素受体兴奋，有利于机体适应环境的急骤变化二、受体功能及分子机制1.M胆碱受体G蛋白耦联2.N胆碱受体配体门控离子通道型受体Na+、Ca2+内流产生AP肌肉收缩3.肾上腺素受体G蛋白耦连§4传出神经系统药物基本作用及其分类一、基本作用（一）直接作用于受体1.兴奋受体（激动药）（1）类似Ach样作用—拟胆碱药（2）类似NA样作用—拟肾上腺素药2.阻断受体（拮抗药）（1）与Ach相反的作用——抗胆碱药（2）与NA相反的作用——抗肾上腺素药（二）影响递质递质合成释放：促进递质的释放(麻黄碱)，或抑制递质的释放(可乐定)生物转化：抑制ACh灭活(新斯的明)储存：耗竭囊泡内NA的贮存(利血平)掌握内容1.传出神经按其末梢释放递质的分类2.M、Nm、α、β1、β2受体的分布及其效应3.灭活乙酰胆碱的酶4.灭活去甲肾上腺素的酶5.去甲肾上腺素作用终止的方式6.乙酰胆碱作用终止的方式§1M、N胆碱受体激动药胆碱酯类乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）醋甲胆碱卡巴胆碱§2M胆碱受体激动药生物碱类毛果芸香碱[药理作用]特点：直接兴奋M受体，产生M样作用1、眼----瞳孔缩小、眼内压降低、调节痉挛（局部应用）2、促进腺体分泌----作用特强（限制其全身应用）毛果芸香碱：兴奋M受体----虹膜括约肌收缩虹膜向中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水回流通畅----眼内压[临床应用]1.青光眼2.虹膜炎与扩瞳药交替使用掌握内容毛果芸香碱对眼睛的作用和应用§2抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明，毒扁豆碱）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明极性大毒扁豆碱可透过BBB[药理作用]1.眼2.胃肠道3.骨骼肌神经肌肉接头4.其他腺体、支气管、心血管[临床应用]1.重症肌无力首选眼睑下垂，呼吸衰竭2.腹胀气和尿潴留3.竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒（筒箭毒碱）4.青光眼5.Alzheimer病二、难逆性抗AChE药----有机磷酸酯类可经任何途径吸收[中毒机制][中毒症状]1.急性中毒轻度中毒：M样症状中度中毒：M样症状，N样症状重度中毒：M样症状，N样症状，中枢症状2.慢性中毒长期接触农药血中AChE活性持续明显降低失眠、乏力、头痛、头晕[解救原则]------急性中毒1清除毒物尽快使用解毒药物A.iv阿托品，一直要用到阿托品化（皮肤潮红、口干、瞳孔散大等），迅速解除M样症状（阻断M受体）B.iv胆碱酯酶复活药----碘解磷定、氯磷定（用药四原则：早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用）轻度中毒：阿托品；中度以上中毒：阿托品+碘解磷定§3胆碱酯酶复活药----碘解磷定（PAM）对骨骼肌兴奋症状缓解最快对老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其活性慢性中毒疗效差与阿托品合用，可提高疗效对乐果中毒无效掌握内容1、新斯的明的作用机制、药理作用和用途2、毒扁豆碱的作用特点3、有机磷中毒的症状和解救第八章胆碱受体阻断药（I）----M受体阻断药§1阿托品和阿托品类生物碱一、阿托