第二章药物合成中常见反应

第二章药物合成中常见反应Page2一、卤化反应HalogenationReaction定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成其它官能团。如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松OCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMFPage3一、卤化反应HalogenationReaction制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物H2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯霉素诺氟沙星COOHFC2H5NHNOPage4卤化反应的类型饱和烷烃取代不饱和烃加成芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基α-位的卤置换羧酸羟基的卤置换Page5不饱和烃加卤素CCCCXXX2F＞CI＞Br＞IF与不饱和烃反应太剧烈CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+CI2→CICH2CH2CI+I2→ICH2CH2I(I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应)Page6卤素对炔加成——得反式二卤烯烃C-CH3CphC-CH3CphCCphC-CH2OHCBrBrClClCH3Br2LiBrCl2CCIHCH2OHII2Page7不饱和酸卤内酯反应CH2COOHOOII2/KI/NaHCO3Page8脂肪烃的卤取代反应HCCH3CHCHBrCHCHClNBSNCS/CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBrPage9脂肪烃的卤取代反应NCH3NCH2ClNCH2BrNBSNCS+CH2CH2COOHCHCH2COOHBrNBSPage10脂肪烃的卤取代反应Ar-CH3Ar-CBr3Ar-COOH3Br2水解CH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHO4Br2/光水解合成脂肪族羧酸合成芳醛Page11芳烃卤代反应Cl2/FeClCH3+CH3CH3ClCH3ClCH3CH3BrClBr+2molBr2/Fe+Page12芳烃卤代反应1molBr2/CS2OHOHBr°0COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70COHBrBrOHBrBr°OHOHOHPage13芳烃卤代反应OHOHBrBr2/CS2CH3CH3OHOHCH3Br2CH3BrPage14二、烃化反应HydrocarbylationReaction定义：有机物分子中C、N、O被烃基取代的反应烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香Page15分类1）按形成键的形式分类C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺C-CRCH2COC2H5O被烃化物+烃化剂产物Page16分类2）按反应历程分类SN1SN2亲电取代Page17分类3）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烷：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂Page18应用丁卡因药效为普鲁卡因的10倍C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因Page19氧原子上的烃化反应一）醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂2磺酸酯3环氧乙烷类作烃化剂4烯烃作为烃化剂5醇作为烃化剂6其它烃化剂二）酚的O-烃化1烃化剂2多元酚的选择性烃化Page201、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚通式Williamson醚合成方法ROH+B+R'XR-O-R'+HRORO结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚ROH+R'XR-O-R'+HXBPage211、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1因此，在实际工作中应结合实际情况选择合适的卤代烃及恰当的反应条件，避免重排或消除反应的出现。Page221、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚H3CCOCH3C2H5H3CABB:(CH3)3COH+C2H5X欲制备：A:(CH3)3CX+C2H5OHPage231、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚CHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2NCH3CH3+AXy1△产物CHPhPh+OHBXy1△产物欲制备：ClCH2CH2N(CH3)2Page242、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO很好的离去基团SOOOROR12CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制备方法:2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+++,,：OPage252、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基注意事项：①磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4bp188℃(C2H5)2SO496℃/15mmHg③pH=8～9遇酸或碱会分解④收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高ROH+(CH3)2SO4NaOH滴加⑤ROH+NaOH(CH3)2SO4滴加硫酸酯活性高于磺酸酯⑥②防止水解Page263、以环氧乙烷类作烃化剂Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref5href5h25%Page27三、缩合反应CondensationReaction1Aldol缩合（羟醛缩合）RCH2CR'ORH2CCCCR'RR'OHOCCCR'R-H2OOR'RH2C2OHH或H定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）Page281Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25℃NaOH80℃OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+Page291Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2Page301Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合卡尼查罗反应：α位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-或KOH（或醇）作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季戊四醇应用Page312芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮机理（关键：如何来制造一个碳负离子）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=7～8△ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHArArCCOOHHAr+CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲核加成COArHPage32四、酰化反应AcylationReaction常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,Page331、氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应ROH+R'COLR'COOR+HLPage341、氧原子的酰化反应1)羧酸为酰化剂提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)R-OH+R'COOHR'COOR+H2O(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）Page35OHHOCH3(CH2)3COOH100℃CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXylene对甲苯磺酸CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOC12H25Page36例：镇痛药盐酸哌替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成NCOOHH3CCH3OH/C6H6/△HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2·HClFe/HCl45℃,2hNCOOC2H5·HClH3CPage372、氮原子的酰化反应NO2HONH2HONHHOOFe,HClAcOHPage38五、重排反应RearrangementReaction定义:同一分子内部一个原子重排到另一个原子,形成新分子。A:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团AWBABWPage39Wangner-Meerwein重排醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时烯烃进行亲电加成时发生的重排R2CR3R1COHR4R5R2CR3R1CR4R5R1CR2CR3R4R5R1CR2CR3R4R5OHH+(-H2O)重排H2O(-H+)Page40PhCCCH3PhOHOHCH3PhCCCH3PhOHCH3PhCCCH3PhCH3OPhCCCH3PhOHOAcPhCCPhOCH3PhCH3H2SO4冷却Ac2O/ZnCl2Page41六、氧化反应OxidationReactionHCHHHCHOHHCOOCOH氧化数：-3-1+1+3定义:狭义：加氧去氢广义：电子转移，使C上电子云降低特点：①条件难以控制②实验室和工业上不同,工业上用O2Page421氧化成醛①铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基GrOOO+OCCOOCH3CH3CrOOOCCH3OCCH3OOCH3CrOOOCCH3OCCH3OO+CHOCOCH3OCOCH3+GrOOOHOHH2OCHOPage43②二氯铬酰（Etard埃塔试剂）制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水CrO3+HClH2SO4＜10℃GrOOClClbp117℃Page44CH3RCHOR+2CrO2Cl2CS2R=H2-CH32-NO23-CH390%65%50%70%(立体效应使邻位收率低)CH3CH3CHOCH3EtardPage45③硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6）CANH3CCH3CH3H3CCH3CHOCAN＜50℃H3CCH3CH3H3CCH3COOHCAN＞50℃（反应在酸性介质中进行，不论有几个甲基，最终只氧化一个）Page462．氧化成酸或酮C8H17CrO3/HOAc/H2SO4COOHH3COH3COOCrO3/HOAc(75%)40℃、2hrPage47七、还原反应ReductionReaction催化剂Ni,Pd,PtAl-Ni+NaOHH2ONa2AlO4+Ni+H2↑•1、镍为催化剂:•RNi(RaneyNi)(活性Ni):Page482、铂（Pt）为催化剂铂载体铂Na2PtCl6+2HCl+6NaOHPt+2HCOONa+6NaCl+4H2OH2PtCl6+NaBH4PtPtO2Adams(NH4)2PtCl6+4NaNO3PtO2+4NaCl+2NH4Cl+4NO2+O2亚当斯催化剂Page49亚当斯1889年生于美国波士顿，1908年毕业于哈佛大学，曾在柏林Ｅ·费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事业奠定了基础，使