第二章药物合成工艺路线的设计与选择-2

药物合成设计TheDesignofDrugSynthesis药物合成设计——最富有挑战性与创新性•挑战性：化学反应理论高深莫测化学合成难题无穷无尽已攻克的难题有待优化完善要求研究人员理论功底要深知识面要广、思维要敏捷、经验要丰富、富有创造性。•创新性：化合物的创新、合成路线创新化学反应创新、工艺条件创新•药物合成设计基础：有机合成反应•有机合成反应分为：–classicalorganicreaction（500多个）经典有机合成反应——是理论基础–specialorganicreaction特殊反应——靠实践积累ChemInformReactionLibrary收集105万个反应，常用4000多学习的目标要求学会运用已有的知识化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线合成设计发展史1828年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力1828~1917年经典合成时期1917~1972年合成艺术时期1972以后进入科学设计时期经典合成时期•1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素打破了“生命力”学说开创了人工合成新纪元•1859年Kekule建立了化学结构理论奠定了人工合成的理论基础•1902年Willstatter合成天然产物托品醇天然产物人工合成第一个里程碑OIBrBrBrBrBrMe2NBrNMe2BrNMe2NMe2BrNMe2HNMe2ONMe2OHNMe2OHH托品经典合成法（20步反应）•1917年Robinson发明了托品酮合成法合成反应与技术研究的突破ONMe2OHNMe2HCHOCHO+NH2Me+COOHCOOHOOCOOHCOOHNMe2托品三步合成法合成艺术时期OHOHOMeOOMeOMeOMeOMeOHAcOMeOHAcOMeOOMeMeOOMeMeOOHMeMeOROCOOMeMeMeROCOOMeCOOMeHMeMeROCOOMeHCOOHMeMeROOHMeMe•1951年Robinson设计合成了甾体多环分子NMeNNNMeMeNHMeOPMeH2NOCCONH2MeH2NOCOOOOOCH2OHOHNNCONH2MeMeCoCNCONH2H2NOCMeH-+•1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前****************著名的化学家Woodward说科学设计时期•1972年Corey创造了反合成分析法综合运用:各类合成反应合成设计原则合成设计策略CAD设计技术进行复杂反应的创造性合成设计•现阶段有机合成的发展趋势–高选择性合成反应–高难度化合物合成–高生物活性化合物•现阶段有机合成几大新技术–手性合成技术–仿生合成技术–组合化学技术–CAD设计技术–反向合成分析–纵向合成分析合成设计主要任务•探索合成路线设计的理论与策略•研究合成设计的技术手段•寻找化合物合成的最佳路线合成设计四大步骤第一步目标分子考察：结构特征和理化性质结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步逆向合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,构建合成树（战略设计）第三步反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择（战术方案）第四步合成路线评价：确定最佳合成路线路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et反应转换第一部分：逆合成分析(RetrosyntheticAnalysis)•目标分子(TargetMolecule):合成目标物•合成子(Synthons):逆向合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子反应转换OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et产物等价试剂等价中间体目标分子合成子合成子•合成等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物合成子的分类–离子合成子：a-合成子——正离子d-合成子——负离子–自由基合成子:r-合成子——自由基R–周环反应合成子:e-合成子——分子a-合成子——正离子，亲电性Raa0a1a2a3Me3SBrMeMe2P+Me2PClMe2C-OH+MeCoMeMe2P---OMeCOCH2MeCOCH2BrO++CH2-CH=C-OROH+CH2=CHCOOR-COOR合成子等价物官能团d-合成子——负离子，亲核性Rdd0d1,2d1d2d3MeSH-MeSKCNH2C-CHO-CH3-CHO-SHCN-CN_-CHONH2LiNH2-NH2MeMeLi--R-CH=CH-R-CH=CHX/M-合成子等价物官能团r-合成子(自由基)e-合成子(分子)合成子名称合成子等价物OOH..COOEtCOOEt+COOMeCOOMe(e)(e)(e)(e)(r)(r)+COOMeCOOMe•逆向合成子(retrons):逆向合成分析时，目标分子中宜转化的结构单元—经典反应为依据的逆向合成子RRCH2+CH2CH2OR2R3R1OCH2CH2R1R2R3CH2R1OC2H5OHCH2R2R3Diels-Alder反应逆向合成子Claisen重排反应逆向合成子OCH3NCH3ORCH3CH3CH3OCH3HCHORNHCH3CH3Robinson增环反应逆向合成子Mannich反应逆向合成子R2OR'OR1CH3OR2OR'OCH3R1OR'O+•Claisen反应的逆向合成子•Dieckmann反应的逆向合成子OCOOEtEtOOEtOO•Cope重排反应的逆向合成子•Wittig反应的逆向合成子R1COOHR1COOHCopeRearrangmentR1R2R4R3OR1R2(C6H5)3PR4R3实例练习CHOOClaisenRearrangementCH2OH+C2H5OCH=CH2•切割（Disconnection，简称dis）•连接（Connection，简称con）•重排（Rearrangement，简称rearr）•官能团转换（FGI、FGA、FGR）逆向合成分析主要手段•切割（Disconnection，简称dis）–找出逆向合成子,按相应规律进行切割（主要依据单元反应）OHOONO逆向合成分析手段（一）Mannich反应逆向合成子disOOHOOHCNHO–以“策略性”键为目标进行切割1）C—X邻近的C—C键2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等3）C=C双键OHCH3OHCH3-+CH3CHOCH3CH2MgBrdis逆向合成分析手段（二）•连接（Connection，简称con）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）连接后能生成一种理想的逆向合成子（优先选择）CHOCHOcon.逆向合成分析手段（三）•重排（Rearrangement，简称rearr）找出分子中重排反应可生成的结构NHOBeckmann重排rearrNOH逆向合成分析手段（四）•官能团转换（FGI、FGA、FGR）–官能团转换三种方式•官能团互换（FGI）FunctionalGroupInterconversion•官能团添加（FGA）FunctionalGroupAddition•官能团除去（FGR）FunctionalGroupRemoval（1）官能团互换（FGI）FunctionalGroupInterconversionOFGIFGIFGIOHSSHOHORCH2OHRCOOEtRCH2NHR'RCHO+NH2R'NaBH4RCHNHR''R'NaBH4RR'O+NH2R''RCH2NH2RCONH2R-CNR-NO2或或RRO（2）官能团添加（FGA）FunctionalGroupAdditionO(+羧基）（+双键）OCOOHOCNCOORCORNO2CNOHCOOROHCOROHNO2OHOHOHOHOH（3）官能团去除（FGR）OOH去羟基OOOOOHOCHOcon.disFGIFGI甾体D环的反合成分析–官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物——替代目标分子（Alternativetargetmolecule）FGICO2Et狄-奥CO2Et+FGA2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性OCHO1,5-二羰基OCHOOCO2Et+OOOHOOHCHO用逆向合成分析法设计下列合成反应路线练习题OOOHOOHCHOOOOHClaisen重排OOOHHOC2H5OOOH用逆向合成分析法设计下列合成反应路线练习题逆向合成分析基本原则•对称切割可简化合成路线•不稳定结构先切割、或先转化官能团•影响反应活性或选择性的基团先转化•C—X键相邻的C—C键优先切割•C—Z键优先切割(酰胺、酯、醚)•切割点靠近中部可提高合成汇聚性•C—C键优先切割多分叉点•多环分子公共原子间的键优先切割•C=C优先切割•饱和碳链添加致活基，多分支优先添加•醇的合成设计•醇衍生物的合成设计•烯烃的合成设计•芳香酮的合成设计•羧酸的合成设计•饱和烃的合成设计第二部分：一基团切断合成设计R1R2COHXR1R2OH+X_醇的合成设计切断原则(1):最佳反应机理R1R2O生成稳定的离子CNCC-RR-(MgBr)MeMeOH+CN_MeMeCOHCNMeMeOH+MeMeO+HMeMeONaCNH+MeMeCNOHPhMeOHC___CHPhMeOHEtPhMeOEt-或Et-LiEtMgBrPhMeOHEtPhMeOPhMeOC___CH-Na液氮CH___C_CHCHPhMeOHC___CHPhMeOOHabO+MeMgIaMgBr+Ob切断原则(2):最大步骤简化切断原则(3):最适反应试剂最佳反应路线叔醇含有两个相同基团可同时切断PhOHPhOPhPhMgBraOEtOPhMgBr2bOPhPhMgBrcabc最佳试剂简化反应更易六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断OOEtCOOEtH负离子等价试剂:NaBH4还原醛酮不还原酯LiAlH4还原所有羰基化合物两个试剂均不还原孤立双键RHOR'HRR'OH-+CH2OHCOOEtCHO练习一COOEtaCHObR-XPX3HXRCHORCORRORHRCH=CHRRCOORRCOCl(RCO)2ORCOOHROH醇酯羧酸烯醚卤烃醛酮''''消除反应或或氧化醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断OHPh练习题：用逆向合成分析法设计下列化合物合成路线OAcPhPhBrOOOOH烯烃的合成设计•醇脱水生成烯烃R2R1R3R2R1R3OHOR1R2Ph3PR4R3+R1R2R4R3Ph3PO+FGI•醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应PhO+PhMgBrPhOHFGIPhOH易生成副产物Ph切断原则（4）：多分支点添加练习七PhOHPhFGIPhOHPhFGIPhOBrMgPh+BrPhBrPh1.Mg,Et2O2.Me2COOHPhH3PO4Ph芳香酮的合成设计•设计原理:Friedel-Crafts反应R+RCOZRORHZ+Z=X-，R'COO-，R'O-，HO-''MeOOMeNO2abMeOOMeClNO2aMeOMeONO2Clb练习九Friedel-Crafts反应为亲电取代反应羧酸的合成设计RCOClRCOOCORRCOORRCONR2....'''RCO2HRMgBr+CO2SOCl2PCl5或R-CNR-ClNaCN+RCOClRCO.O.COR'RCO.OR'RCONR2'最活泼最稳定RCOClROH'RCOOR.,,.R2NHRCONR2'羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断CO2HOHCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt1.LiAIH42.PBr3BrCH2(COOEt)2EtO,EtOH_COOEtCOOEt1.脂水解2.加热(co2