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第六章：镇痛药•镇痛药概述及分类•一、吗啡生物碱•重点药物：盐酸吗啡•二、半合成镇痛药•代表药物：盐酸纳络酮磷酸可待因•三、合成镇痛药•盐酸哌替啶（哌啶类）枸椽酸芬太尼•盐酸美沙酮（氨基酮类）喷他佐辛（苯吗喃类）镇痛药研究方向•寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药•阿片受体和受体亚型的发现•新的靶点µ受体具有可能微小差别的二种亚型µ1和µ2，µ1受体为纯镇痛受体µ2受体与一些副作用有关，如呼吸抑制作用等，寻找专属性的µ1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药主要学习内容•1，掌握镇痛药的分类类型、代表药物重点药物–吗啡，哌替啶•2，了解吗啡受体和内啡呔•3，了解成瘾性和研究方向（磷酸）可待因NOCH3OHHO1234567891011121314151617ABCDE*****1、结构上与吗啡区别：3位为甲氧基2、性质与吗啡相似之处：与甲醛硫酸试液作用，呈红紫色（Marquis反应）3、性质与吗啡不同之处：A、在空气中比吗啡稳定，但需避光保存B、与三氯化铁不呈色C、在酸性溶液中不与亚硝酸钠作用，可用于检查可待因中微量吗啡杂质4、作用：用为镇咳药、镇痛作用弱于吗啡；副作用比吗啡小,也有成瘾性；用于无痰干咳及剧烈、频繁的咳嗽可待因习题可待因习题•34.下列叙述中哪项与可待因不符（B）•A.用为镇咳药、镇痛作用弱于吗啡•B.在体内主要代谢为吗啡•C.其他代谢途径为N-去甲化和氢化•D.副作用比吗啡小,也有成瘾性•E.用于无痰干咳及剧烈、频繁的咳嗽•76.下列哪种理化性质与磷酸可待因符合（A）•A与甲醛硫酸试液作用呈紫色B与三氯化铁试液作用显蓝色C略溶于水，水溶液呈弱酸性D与茚三酮试液作用显紫色E与吡啶硫酸酮试液反应显紫茧色喷他佐辛•本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。•结构中有三个手性碳，具有旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，•临床上用其消旋体。环上6，11位甲基呈顺式构型。•本品为阿片受体部分激动剂，大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。临床上主要用于镇痛，镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍。本品优点是副作用小，成瘾性小。NOHOHHOABCEDNHOH863123571011***右丙氧芬•1、结构特点：•苯基、苯甲基、丙酰氧基、•2、二个手性碳原子，临床使用右旋体，用于轻度和中度疼痛的止痛，镇咳作用很小3、左旋体主要用于镇咳,无镇痛作用•4、主要用于解热镇痛药的复方制剂中NOCH3CH3CH3CH3O**盐酸美沙酮（氨基酮类）•命名：4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐•盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮•结构特点：二甲氨基、两个苯环、庚酮–3•性质：水溶液不稳定，在光照下变色•鉴别：与苦酮酸产生沉淀；与甲基橙试液亦可产生黄色的盐沉淀；加入过量氢氧化钠液，析出游离碱•立体结构：C6上有手性碳原子,左旋体的镇痛活性大于右旋体，临床上使用外消旋体•代谢：体内的主要代谢途径为N-氧化、N-去甲基化、苯环羟基化和酮基还原•作用：镇痛作用比吗啡和哌替啶强，成瘾性小,并有显著镇咳作用盐酸美沙酮习题NO.HCl436*盐酸美沙酮习题•14.下列叙述中哪项与盐酸美沙酮相符的（B）•A.中具有手性中心,显左旋光性B.水溶液不稳定,见光易变色•C.镇痛作用比吗啡弱,成瘾性也较小D.在体内不被代谢,以原药排泄E.有效剂量与中毒剂量相差较大,安全度大。•17.美沙酮属于哪种化学结构类型的镇痛（D）•A.苯吗喃类B.吗啡喃类C.哌啶类D.氨基酮类E.其他类•22.下列哪项叙述与美沙酮不符（E）•A.分子含手性碳原子,临床上使用外消旋体•B.左旋体的镇痛活性大于右旋体•C.体内的主要代谢途径为N-氧化、N-去甲基化、苯环羟基化和酮基还原•D.成瘾性小,并有显著镇咳作用•E.镇痛作用比吗啡和哌替啶弱•69.美沙酮的化学结构中含有（ABC）•A.二甲氨基B.两个苯环C.庚酮–3D.酚羟基E.哌啶基枸椽酸芬太尼•1、是改造哌替啶的结构中得到的镇痛药、为合成药•2、镇痛效力强,成瘾性强；镇痛作用出现的较快,持续时间较短•3、约有10%的药物以原型自肾脏排出•4、用于麻醉前给药及诱导麻醉NNOCCH2CH2COOHHCOOHCOOH结构特点：哌啶基、苯乙基、乙酰基苯胺基枸椽酸芬太尼习题枸椽酸芬太尼习题•32.下列叙述中哪项与芬太尼不符（C）•A.是改造哌替啶的结构中得到的镇痛药•B.镇痛作用出现的较快,持续时间较短•C.镇痛效力强,成瘾性弱•D.约有10%的药物以原型自肾脏排出•E.用于麻醉前给药及诱导麻醉•70.芬太尼的化学结构中含有（ABC）•A.哌啶基B.苯乙基C.乙酰基苯胺基•D.酚羟基E.环己基盐酸哌替啶（哌啶类）•1：稳定性:常温下在空气中稳定，但容易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄，故应密闭保存。•2：酸碱性:水溶液对石蕊试纸呈酸性反应。水溶液的pH4.5~5.5。与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油状物•3：水解性(酯):在酸催化下容易水解。在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏•4：鉴别反应：a,与苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐，•b,与硫酸甲醛试液反应，显橙红色（与吗啡相区别）.HCl4NOO1盐酸哌替啶相当于吗啡A、E环类似物OOHNHOAE吗啡1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐杜冷丁（Dolantin）镇痛活性只有吗啡1/10无旋光性盐酸哌替啶习题盐酸哌替啶习题•8.叙述中哪项与盐酸哌替啶不符（A）•A.分子中含有酯基,在酸、碱性中均易水解•B.结构中含有苯环及哌啶环•C.水溶液加Na2C03有油滴状物析出，放置凝为固体•D.放置时间过长或遇光易变黄•E.镇痛作用只有吗啡的1/10，成瘾性也比吗啡弱。•73.下列与盐酸哌替啶相符的是（BCDE）•A.镇痛作用比吗啡强•B.连续应用可成瘾•C.用碳酸钠液碱化,析出油滴状物,放置后渐凝为黄色或淡黄色固体•D.代谢途径主要为酯水解和N-去甲基化•E.易吸潮,遇光易变质盐酸纳络酮•与吗啡相比（结构上区别）•6位为羰基（羟基）、•7位8位去了双键、•14位多了羟基•17位为烯丙基（拮抗剂）•手性碳原子：5、9、13、14四个•水溶液为酸性，PH=3.0-4.5•游离酚羟基遇FeCl3显淡蓝色•临床上主要用作吗啡过量的解毒剂NOHOHOHO.HCl1234567891011121314151617ABCDE****盐酸纳络酮习题盐酸纳络酮习题•15.纳洛酮的哌啶环氮原子的取代基是（D）•A.环丁烷甲基B.甲基C.环丙烷甲基•D.烯丙基E.1-甲基-2-丁烯基•[45-46]•A.哌替啶B.美沙酮C.吗啡D.芬太尼E纳洛酮•45.为合成镇痛药,化学结构属氨基酮类,镇痛作用比吗啡强,可以口服的是(B)•46.为阿片受体拮抗剂,临床用于吗啡等引起的呼吸抑制的解救的是(E)•47.为合成镇痛药,化学结构属哌啶类,镇痛作用弱于吗啡、有成瘾性的是（A）•48.为合成镇痛药,化学结构属哌啶类,镇痛作用强于吗啡,作用时间短暂,临床用于辅助麻醉的是（D）盐酸吗啡•1、部分氢化菲核的由五个环组成的刚性分子。•2、整个分子呈T型。B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，•3、天然存在的Morphine为左旋体。C-5、C-6、C-9、C-13、C-14为五个手性碳原子NOHOHHO1234567891011121314151617ABCDE*****菲1，酸碱性(吗啡)2，还原性(吗啡)3，脱水及分子重排(吗啡)4，鉴别反应(吗啡)构效关系（吗啡类）吗啡作用机理盐酸吗啡习题1盐酸吗啡习题2盐酸吗啡习题3Morpheus摩尔莆神(睡梦之神)结构命名来源吸收代谢吸收与代谢•口服易自胃肠道吸收,肝脏首过效应显著，生物利用度低,故常皮下和肌肉注射•60~70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合•1%脱甲基为去甲基吗啡其活性低、毒性大•20%为游离型主要经肾脏排出来源•罂粟科（papaveraccae）罂粟未成熟果的浆汁•阿片中至少含有25种生物碱–Morphine含量最高（10～20％），是主要镇痛成分结构和命名•17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物•(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate吗啡作用机理•1、受体•平坦的结构；阴离子部位；方向合适的空穴，与哌啶环相适应•2、吗啡•平坦的芳环、碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上、有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方吗啡、合成镇痛药及脑啡肤在结构上具有相同药效构象镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶美沙酮吗啡盐酸吗啡习题3•10.吗啡在酸性溶液中加热可生成•A.去甲基吗啡B.伪吗啡C.N-氧化吗啡•D.阿朴吗啡E.双氢吗啡酮•75.盐酸吗啡是•A.化学结构类型为氨基酮类合成镇痛药•B.成瘾性强,临床上用作镇痛药•C.从阿片中提取得到吗啡后成盐得盐酸吗啡•D.与甲醛硫酸试液反应显紫堇色•E分子中含有酚羟基，易发生氧化反应•76.对吗啡氧化有促进作用的因素是（ABCD）•A.碱性条件B.日光C.重金属离子D.空气中的氧E.酸性条件•77.吗啡生成伪吗啡的条件是（ABCD）•A.碱性B.光照C.空气中的氧D.重金属离子E.酸性盐酸吗啡习题2•5.吗啡、合成镇痛药及脑啡肤在结构上具有•A.相同的构型B.相同的疏水性C.相同药效构象•D.相同的基本结构E.化学结构的相似性•6.以下吗啡和合成镇痛药化学结构特点不相符的是•A.一个碱性中心,并在生理pH下,能电离为阳离子B.碱性中心和平坦的芳环结构不在一个平面上C.含有哌啶或类似哌啶环的空间结构•D.羟链部分(吗啡结构中C15/C16)凸出于平面前方•E.分子中具有一个平坦的芳环结构•7.以下对吗啡的论述错误的是•A.环C为哌啶环呈椅式构象,环A为苯环以直立键取代在哌啶环4上•B.碱性氮原子与平坦的芳环在同一平面上，Cl5-C16的羟基部分凸出于平面的前方•C.天然吗啡呈右旋性,左旋体无活性•D.为μ阿片受体激动剂,镇痛活性与其立体结构高度相关•E.为五个环稠合的部分氢化菲的衍生物，分子中有五个手性碳原子盐酸吗啡习题1•2.吗啡易被氧化变色是因为结构中含有•A.酚羟基B.哌啶环C.醚键D.双键E.醇羟基•3.吗啡与下列叙述中的哪项不符•A.分子中含有五个手性碳原子•B.分子中含有哌啶环•C.分子中含有酸性基团和碱性基团•D.与甲醛硫酸试液显紫堇色•E.水溶液用Na2C03碱化可析出油滴状物•4.下列叙述中与盐酸吗啡不符的是•A.在水中溶解,略溶于乙醇•B.结构中含有四个环状结构•C.水溶液加FeC13试液呈蓝色•D.与钼硫酸试液反应呈紫色,继变蓝色,最后变为绿色•E.为两性化合物构效关系（吗啡类）N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O结构改造1结构改造2结构改造3结构改造4•为了克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了结构改造工作P42结构改造4药物名称RR’纳布啡NalbuphineOHCH2NOHOHR'OHR纳洛酮NaloxoneOCH2CHCH217N取代基变化，可导致镇痛作用下降，成为部分激动剂（纳布啡µ拮抗κ激动）完全拮抗剂（纳洛酮）。结构改造3•6，14位引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团，•高效的µ受体激动剂，成瘾性极低。埃托啡1000-10000倍（动物)200倍（人）药物名称RR1X埃托啡EtorphineCH3CH2CH2CH3CHCH二氢埃托啡DihydroetophineCH3CH