第五章 药品注册管理

药品注册管理药学院药事管理教研室兰燕宇药品注册管理发展概况•为什么要对药品实行注册管理20世纪化学治疗药物的大量出现“药害”事故的发生•如何进行药品注册管理新药审评标准化新药审评规范化药品注册管理概述药物研究和开发(researchanddevelopment，缩写为R＆D)新原料药a新化学实体b新分子实体c新活性实体已知化合物用作药物已知上市药物已上市药物的进一步开发开发新的复方制剂研究开发新的中药新工艺、新材料的研究开发药物研究开发的特点：高投入高风险高回报•高投入开发时间20世纪30－50年代从400－500个化合物中可找到1个新药时间：1－3年开发1个新药全世界NCEs上市情况：时间段60年代70年代80年代90年代上市/年（个）83.262.248.540开发费用：20世纪60年代为1.3亿美元/个21世纪初已达6－8亿美元/个•高风险从化合物筛选出来可进行临床试验的为数百分之一至万分之一，Ⅱ期临床又有4/5被淘汰，上市后盈利品种仅为3/10。•高回报Glaxo公司开发成功雷尼替丁1989年销售额23亿美元1990年销售额28亿美元辉瑞公司的阿伐他汀2001年销售额70亿美元中国现行的药品注册管理：《药品注册管理办法》(试行)共18章208条药品注册管理办法有关定义：•药品注册：指依照法定程序对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过程，包括对申请变更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批。•药品注册申请人：是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。•药品注册申请：药品注册申请包括新药申请（newdragapplication，NDA）、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。•新药申请：新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。•进口药品申请：进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。•已有国家标准药品的申请：是指生产已经由SFDA颁布的正式标准的药品注册申请。•补充申请：是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需要进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。药品注册管理机构：•SFDA：管理全国药品注册管理工作，负责对药物临床研究，药品生产和进口的审批。•省级药品监督管理局：对本省药品注册申报资料完整性、真实性和规范性进行审核。专利和未披露的试验数据保护•药品注册中涉及该药品专利问题处理原则•对未披露的试验数据保护问题新药申报审批一般程序图：新生物制品申报审批程序图:新药申报审批加快程序图:I类药包材申报审批一般程序图:新药注册管理新药定义：是指未曾在中国境内上市销售的药品药品注册申请包括：i.新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。ii.已有国家标准药品的申请：是指生产国家药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。iii.进口药品的申请：是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。iv.补充申请：是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。新药分类•中药、天然药物注册分类（共10类）a.未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。b.未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。c.中药材的代用品。d.未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。e.未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。f.未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。g.未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。h.改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。i.改变国内已上市销售药品剂型的制剂。j.改变国内已上市销售药品工艺的制剂。•化学药品注册分类（共5类）a.未在国内外上市销售的药品,含：通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；新的复方制剂。b.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。c.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品,含:已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的复方制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。d.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。e.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。•生物制品注册分类生物制品的注册分类包括两部分:治疗用生物制品和预防用生物制品,均为14类。药物的临床前研究中药、天然药物临床前研究及申报资料综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。药学研究资料7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。16、样品及检验报告书。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。药理毒理研究资料19、药理毒理研究资料综述。20、主要药效学试验资料及文献资料。21、一般药理研究的试验资料及文献资料。22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25、致突变试验资料及文献资料。26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。临床研究资料29、临床研究资料综述。30、临床研究计划与研究方案。31、临床研究者手册。32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33、临床研究报告。药物的临床研究药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GLP）•临床试验分期及最低病例数要求：临床试验分为I、II、III、IV期病例数要求：I期－－20～30例II期－－100例III期－－300例IV期－－2000例•药物临床试验场所：从具有临床试验资格的机构中选择进行临床试验•临床研究用药和使用管理：应在符合GMP条件的车间、严格按照GMP要求制备临床研究用药不得销售，必须按研究方案使用于受试者•按时向药品监督管理部门报送资料：临床研究实施前：提交临床研究方案及相关资料完成各期临床研究后：提交临床研究和统计分析报告临床研究时间超过一年：每年提交临床研究进展报告•药物临床研究被批准后应当在2年内实施，逾期作废，应当重新申请•保障受试着安全临床研究中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良反应事件临床药物存在严重质量问题时必须立即停止临床研究•境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的规定（5条）临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入II期或者III期临床试验的药物；国家药品监督管理局不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请国家药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床研究的同时，可以根据需要，要求申请人在中国首先进行I期临床试验在中国进行国际多中心药物临床研究时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家药品监督管理局临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送国家药品监督管理局国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及本办法有关临床研究的规定，申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料新药的申报与审批•新药申报审批一般程序：•新药审批有关规定：可实行快速审批的新药申报未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品抗艾滋病病毒及用于诊断、预防艾滋病的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药对报送资料的要求联合研制的新药申报新药的药品说明书•新药的再注册新药批准文号有效期5年，有效期届满前6个月申请在再注册新药监测期的管理•新药的监测期可以对批准生产的新药设立监测期监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口监测期不超过5年•监测期新药的考察考察内容：生产工艺、质量、稳定性、疗效、不良反应每年向省级药品监督管理局报告有关药品生产、经营、使用或检验、监督的单位发现新药有严重质量问题，严重的或者非预期的不良反应，必须及时向省药监局报告，省药监局应当立即组织调查并报告SFDA.•涉及监测期新药其他申请人的申报审批设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的，SFDA可以批准其他生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测新药进入监测期时:已经批准其他申请人进行药物临床研究的，按审批程序继续办理；符合规定的，SFDA可以批准生产或进口，一并进行监测。已经受理但尚未批准药物临床研究的，该项申请予以退回新药的技术转让新药技术转让，是指新药证书的持有者，将新药生产技术转给生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为•新药技术转让有关规定：新药技术应一次性转让给予药品生产企业，特殊原因该企业不能生产可再转让一次接受新药转让的企业必须有《药品生产许可证》，GMP证书中生产范围一致监测期内的药品不得进行新药技术转让，接受新药技术转让的企业不得进行该技术的再次转让•新药技术转让的申请与审批：提出申请新药证书持有者转让新药生产技术时，应当与受让方签定转让合同，并将技术及资料全部转让给受让方，指导受让方试制出质量合格的连续3批样品初审新药技术转让应当由新药证书持有者与受让方共同向受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请，填写《药品补充申请表》，报送有关资料并附转让合同批准国家药品监督管理局对新药技术转让的补充申请进行全面审评