第6章拟胆碱药

直接激动胆碱受体药M、N-R激动药乙酰胆碱M-R激动药毛果芸香碱毒蕈碱N-R激动药：烟碱（尼古丁）间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药易逆性：新斯的明、毒扁豆碱难逆性：有机磷酸酯类第6章拟胆碱药去甲肾上腺素能神经胆碱能神经兴奋的效应兴奋的效应心血管：兴奋抑制平滑肌：抑制兴奋瞳孔：扩大缩小睫状肌：松弛痉挛腺体：分泌分泌代谢：提高第一节直接作用于胆碱受体的拟胆碱药一、乙酰胆碱性质不稳定，极易被胆碱酯酶水解选择性差，作用广泛，无临床意义药理作用：激动M受体和N受体1、M样作用：心血管功能抑制：心率减慢、心肌收缩力减弱、血管扩张、BP↓平滑肌收缩：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌收缩；瞳孔括约肌和睫状肌收缩：缩瞳、调节痉挛；腺体分泌↑：汗腺、支气管腺体、消化腺。2、N样作用：剂量稍大可激动N受体（N1、N2）表现有N1和N2受体兴奋的作用。N1（神经节）兴奋：表现为交感神经和副交感神经兴奋的症状，对于每个器官的表现是取决于平时支配为主的神经兴奋的表现。肾上腺髓质：释放肾上腺素N2兴奋：骨骼肌收缩二、M受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）生物碱，水溶液稳定，可人工合成[药理作用]选择性高，激动M-R1.眼2.腺体1.眼睛缩瞳、降低眼内压、调节痉挛(1)缩瞳兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房血管渗出产生回流：经瞳孔流入前房，经巩膜静脉窦进入血循环眼压：房水使眼球具有一定的压力9毛果芸香碱(3)调节痉挛：视近物清楚睫状肌M受体激动，向眼中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，物体成像于视网膜前方，故视远物模糊，视近物清楚。睫状肌悬韧带晶状体[临床应用]1.青光眼闭角型青光眼开角型青光眼2.虹膜炎:交替使用3.阿托品中毒作用的抢救[不良反应]吸收作用：M-R兴奋症状防止吸收：滴眼时应压迫眼内眦M-R阻断药对症处理毒蕈碱经典M胆碱受体激动药丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30min，肌内注射1～2mg阿托品试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？抗胆碱酯酶药与AChE，抑制其活性，导致胆碱能神经未梢释放的ACh蓄积，产生M样和N样作用。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：•易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；•难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。第二节抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明neostigmine根据毒扁豆碱的结构母核人工合成［体内过程］季胺盐，脂溶性低；口服吸收少而不规则；不易透过血脑屏障；不易透过角膜。1、骨骼肌：收缩强。●抑制AChE；●直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体；●促进运动神经末梢释放Ach。用于治疗重症肌无力（po、sc、im），剂量个体化。神经肌肉接自身免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤该受体，末梢释放的ACh无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。［药理作用及临床用途］2、胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。胃、肠平滑肌收缩及蠕动↑、膀胱逼尿肌张力↑→↑排气、排便、排尿。用于术后腹气胀、尿潴留。3、↓心率新斯的明可通过拟胆碱作用使心率减慢。用于阵发性室上性心动过速。4、解毒对抗筒箭毒碱、阿曲库铵、阿托品等中毒。[临床应用]1、重症肌无力2、术后腹气胀和尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、肌松药过量中毒的解救【不良反应】恶心、呕吐、腹痛、腹泻肌颤胆碱能危象：使用过量，肌细胞膜过度去极化，而阻断神经肌肉传导，加重重症肌无力。严重者可致呼吸肌麻痹。心动过缓【禁忌症】机械性肠梗阻、尿道梗阻、支气管哮喘。其他易逆性抗胆碱酯酶药吡斯的明：重症肌无力毒扁豆碱：治疗青光眼安贝氯铵：重症肌无力加兰他敏：重症肌无力二、难逆性抗胆碱酯酶药-----有机磷酸酯类1.杀虫剂敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）、乐果…2.战争毒剂沙林（sarin）、塔崩（tabun）、梭曼（soman）…中毒时间过久，酶发生了结构的改变称为酶的“老化”，即使使用复活药，难以恢复酶的活性。【有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE牢固结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。急性中毒：轻度中毒以M样作用为主中度中毒可以同时出现M样和N样作用严重中毒除M样和N样作用以外，还有严重的中枢神经系统症状【中毒表现】［慢性毒性］长期接触引起血中AChE神经衰弱征候群（头晕、失眠)较突出。腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小急性中毒的治疗（1）清除毒物：清洗皮肤、洗胃(2％碳酸氢钠或1％盐水，敌百虫中毒勿用碱性液--敌敌畏）、眼部染毒用2％碳酸氢钠或0.9％盐水冲洗。硫酸镁导泻。（2）解毒药：阿托品（对抗M样症状）、胆碱酯酶复活药（对抗N样症状）原则：早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用。（3）其他措施：维持呼吸循环功能，保持病人呼吸道通畅，人工呼吸、给氧、地西泮控制惊厥，抗休克等对症治疗。阿托品—对抗积聚的Ach的作用，缓解M样症状应早期、大剂量用药，达到“阿托品”化（“大、红、快、干、净”）用法：开始阿托品2～4mg静脉注射，如无效，每隔5～10min肌内注射2mg，直至M胆碱受体兴奋症状消失或轻度阿托品中毒症状（阿托品化）。解磷定—对抗N样症状，应早期使用。若AChE“老化”则不能解救第三节胆碱酯酶复活药原理：使受抑制的AChE活性恢复ACh对因治疗越早应用越好碘解磷定（派姆，PAM）氯解磷定（PAM-Cl）碘解磷定（派姆，PAM）对酶复活效果：（1）有机磷酸酯的种类有关内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；敌百虫、敌敌畏效差；乐果无效。（2）酶的部位有关对骨骼肌（肌震颤）效好。对中枢神经系统改善昏迷。作用特点：对体内蓄积的ACh无对抗作用，与阿托品合用。（2）PAM+游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷定肾脏排出原理：（1）与磷酰化胆碱酯酶中的磷酰基结合，将胆碱酯酶游离，恢复酶的活性氯解磷定（PAM-Cl）氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，可肌注或静注，使用方便，副作用于小，作用极快。及早、足量、反复使用