第6章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

药物各论----学习重点药物所属类别代表药（名称）药动学特点作用机制药理作用临床应用2第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第一节胆碱受体激动药(Cholinoceptoragonists)第二节抗胆碱酯酶药(Cholinesterase,ChE)第三节胆碱酯酶复活药3一、胆碱受体激动药—乙酰胆碱(ACh)作用广泛，选择性差，故无临床应用价值了解ACh的药理作用有助于掌握拟胆碱药和抗胆碱药的药理作用第一节胆碱受体激动药4乙酰胆碱(Ach)受体M受体——分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上N受体NM受体——分布于运动神经肌肉接头处NN受体——分布于自主神经节内5Ach:乙酰胆碱NA:去甲肾上腺素传出神经分类模式图自主神经6[Physiologicaleffects]激动M、N受体，表现M样作用，N样作用1、M样作用:ACh激动M-R，心脏收缩力减弱，血管扩张，血压下降；胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋；腺体分泌增加；眼虹膜的括约肌兴奋(收缩)，瞳孔缩小。7副交感神经兴奋心脏抑制；血压下降；胃肠道平滑肌收缩；腺体分泌增加；瞳孔缩小等。82、N样作用（1）激动NM受体ACh激动运动神经与骨骼肌接头处的NM-R，使骨骼肌收缩。（2）激动NN受体ACh激动自主神经节内NN-R，相当于全部自主神经兴奋。9二、M-R激动药——毛果芸香碱[Pharmacologicalactions]选择性激动M-R，发挥M样作用。特点：对眼及腺体的作用最强101、对眼的作用(1)引起缩瞳(2)降低眼内压(3)调节痉挛ACh使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；降低眼内压调节痉挛睫状肌M-R兴奋,晶状体变凸,屈光度增大；近物清楚,远物模糊调节麻痹睫状肌M-R阻断,晶状体变扁平,屈光度减低；近物模糊,远物清楚毛果芸香碱调节痉挛毛果芸香碱调节痉挛调节麻痹142、对腺体的作用激动腺体的M-R，使汗腺和唾液腺等分泌增加。15[Clinicaluses]全身用药不良反应多，故一般只用于眼科。1、治疗青光眼青光眼患者症状是视力减退，眼内压升高，严重可导致失明。2、治疗虹膜炎虹膜发炎时，缩瞳药与扩瞳药交替使用可防止虹膜与晶状体粘连。16第二节抗胆碱酯酶药胆碱酯酶(AChE)：将ACh水解成胆碱和乙酸，使其失去生理活性。水解一个分子ACh仅需几毫秒。抗胆碱酯酶药：与ACh一样,也能与AChE结合，结合较牢固，水解较慢，使AChE水解Ach的活性受到抑制，从而导致神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。18AChE+ACh乙酰化胆碱酯酶AChE继续发挥作用(水解ACh)---------------------------------------------AChE+抗胆碱酯酶药结合较牢固AChE活性受抑ACh堆积水解去乙酰化ms水解较慢胆碱酯酶AChE的变化------------------------------------------------------------19按与胆碱酯酶形成复合物水解的难易程度分：易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(Neostigmine)抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类药(Paraoxon)20AChE+ACh乙酰化胆碱酯酶AChE继续发挥作用(水解ACh)-----------------------------------------------AChE+新斯的明氨基甲酰化胆碱酯酶AChE减少ACh堆积-----------------------------------------------AChE+有机磷酸酯磷酰化胆碱酯酶AChE几乎没有ACh大量堆积去乙酰化ms去氨基甲酰化数小时—数天去磷酰化不可能数小时—数天胆碱酯酶AChE的变化21103页图氨基甲酰化磷酰化乙酰化ACh大量堆积ACh堆积22一、新斯的明(neostigmine)[Mechanisms]与AChE结合，形成的氨基甲酰化AChE较难水解，造成ACh堆积，表现出ACh的全部作用。23[Pharmacologicaleffects]特点：1、对骨骼肌作用最强增强骨骼肌收缩作用2、对胃肠道和膀胱等平滑肌作用较强使胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋3、对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱24[Clinicaluses]1、重症肌无力（首选药）主要症状是骨骼肌呈进行性收缩无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可出现呼吸困难。新斯的明可增强骨骼肌收缩作用。252、手术后腹气胀及尿潴留新斯的明可增强肠蠕动及膀胱张力，从而促进排气和排尿。3、肌肉松弛药的解毒有些肌肉松弛药如筒箭毒碱能竞争性地与运动神经和骨骼肌接头处的NM–R结合，但无激动作用，阻碍了ACh的肌肉收缩作用。新斯的明可用于此类药的解毒。26二、有机磷酸酯类(Paraoxon)有机磷酸酯能与AChE牢固结合，使AChE失去活性，造成体内ACh大量持久堆积，对人、畜均有极大危害。主要用作农业杀虫剂或军事化学毒剂。27[中毒症状]1、M样作用症状（轻度中毒）（1）兴奋虹膜括约肌，因此瞳孔缩小（2）腺体分泌增加，流涎、出汗、支气管分泌物增加28（3）平滑肌兴奋，引起支气管痉挛、呼吸困难（4）心脏抑制，收缩力减弱、血管扩张、血压下降、心动过缓292、N样作用症状（中度中毒）出现肌肉震颤、抽搐，严重者出现肌肉麻痹。3、中枢神经系统症状（重度中毒）ACh对中枢神经系统先兴奋后抑制，出现不安、震颤、昏迷、呼吸抑制及循环衰竭等。30[急性中毒机制]1、有机磷酸酯类容易挥发，脂溶性高，可经呼吸道、消化道粘膜吸收，甚至可通过完整皮肤吸收进入体内。2、有机磷酸酯类与AChE进行共价键结合，形成不易分解的磷酰化胆碱酯酶，造成ACh大量堆积，引起中毒症状。313、如中毒时间过久，AChE的结构发生变化——称为酶的“老化”。此时即使用胆碱酯酶复活药也难以恢复AChE的活性。4、体内新的AChE产生需要几周。故有机磷酸酯急性中毒时应迅速抢救。32[急性中毒解救]1、消除毒物：皮肤中毒——清洗皮肤经口中毒——2%碳酸氢钠溶液洗胃、洗肠；硫酸镁导泻2、药物治疗：阿托品——M受体阻断药，是解救此类中毒的特异性药物AChE复活药——恢复AChE活性33第三节胆碱酯酶复活药能使失活不久的AChE恢复活性，但对老化酶作用极差。常用的有：1、氯解磷定2、碘解磷定34[Mechanisms]1、解磷定+磷酰化胆碱酯酶解磷定磷酰化胆碱酯酶磷酰化解磷定（复合物）+AChE2、解磷定+游离有机磷酸酯类磷酰化解磷定(无毒复合物)解毒药物的应用原则联合用药M受体阻断药（阿托品）和AChE复活药尽早用药因磷酰化胆碱酯酶易老化足量用药阿托品用量达到“阿托品化”重复用药毒物不能彻底清除时，重复用药以巩固疗效